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Enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus tipo 2 y osteoporosis

REVISIONES ( PDF )   Rev Osteoporos Metab Miner 2010 2;2:47-54

Reyes García R1, Rozas Moreno P2, Muñoz Torres M3

1 Servicio de Endocrinología - Hospital Rafael Méndez - Murcia
2 Servicio de Endocrinología - Hospital General de Ciudad Real
3 Unidad de Metabolismo óseo - Servicio de Endocrinología - Hospital Universitario San Cecilio - Granada

PALABRAS CLAVE: Diabetes mellitus tipo 2, Osteoporosis, Enfermedad cardiovascular.


En los últimos años diversos estudios epidemiológicos han mostrado una asociación independiente de la edad entre diabetes tipo 2 y osteoporosis, así como un incremento de la mortalidad cardiovascular en pacientes con disminución de la DMO y/o fractura osteoporótica. Las investigaciones más recientes se han centrado en los aspectos implicados en la fisiopatología de ambas enfermedades. En general, los estudios que han investigado la relación entre factores de riesgo cardiovascular, el metabolismo óseo, la masa ósea y riesgo de fractura han mostrado resultados no concluyentes y contradictorios. En pacientes con DM2 existe un incremento del riesgo de fracturas a pesar de una mayor DMO, condicionado fundamentalmente por un aumento del riesgo de caídas asociado a la presencia de complicaciones vasculares si bien las alteraciones en la calidad ósea son también un factor determinante. El conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos comunes a estas patologías no solo ayudaría a un mejor manejo de los pacientes sino que también podría contribuir al desarrollo de fármacos activos sobre ambos procesos.

Abreviaturas: DMO: densidad mineral ósea; CT: colesterol total; C-HDL: colesterol de lipoproteína de alta densidad; C-LDL: colesterol de lipoproteína de baja densidad; TG: triglicéridos; IMC: índice de masa corporal; HTA; hipertensión arterial; DM2: diabetes mellitas tipo 2; PTH: parathormona; NO: óxido nítrico; MGP: proteína matricial Gla; OPN: osteopontina; GIM: grosor íntima-media carotideo; OPG: osteoprotegerina; ECV: enfermedad cardiovascular; DE: desviación estándar; OR: odds ratio; HbA1c: hemoglobina glicosilada; GIP: gastric inhibitory polypeptide ; GLP-1 Glucagon like peptide-1.


La diabetes mellitus tipo 2 y la osteoporosis constituyen dos entidades con importantes repercusiones sociosanitarias a nivel mundial derivadas fundamentalmente de la aparición de enfermedad cardiovascular en la primera y de fractura por fragilidad en la segunda. Aunque tradicionalmente ambas enfermedades y sus complicaciones asociadas se habían considerado procesos independientes, en los últimos años ha despertado gran interés el estudio de los factores y mecanismos comunes entre ambas.


1. Enfermedad cardiovascular y osteoporosis

En los últimos años, diversos estudios epidemiológicos han mostrado una asociación independiente de la edad entre ambos procesos1 y un incremento de la mortalidad cardiovascular en pacientes con disminución de la DMO y/o fractura osteoporótica. Aunque desde hace tiempo se sabe que ambas enfermedades comparten factores de riesgo que podrían justificar la asociación de ambas, como la edad, la depleción estrogénica, el sedentarismo, el consumo de alcohol y tabaco, y factores dietéticos2 las investigaciones más recientes se han centrado en los aspectos implicados en la fisiopatología de ambas enfermedades.

1.1. Factores de riesgo cardiovascular
Los estudios que han investigado la relación entre factores de riesgo cardiovascular, el metabolismo óseo, la masa ósea y riesgo de fractura han mostrado resultados no concluyentes y contradictorios en la mayoría de los casos.

Dislipemia
En estudios in vitro el C-HDL parece mostrar un efecto inhibidor de la actividad osteoblástica inducida por citoquinas inflamatorias a nivel de la pared vascular3 y concentraciones elevadas de LDL oxidadas tiene un efecto apoptótico sobre células osteoblásticas4, inhibiendo su diferenciación y promoviendo la actividad osteoclástica5. La mayoría de los estudios realizados no encuentran relación entre C-LDL y DMO, aunque en un estudio reciente los valores de CT y LDL-c mostraron una correlación positiva con la DMO lumbar y de cadera en varones6. Además, valores elevados de TG tras ajustar por IMC se han asociado de forma positiva con la DMO7. En cuanto a la asociación entre lípidos y fractura vertebral, los resultados de los estudios difieren en función del sexo. Así, en mujeres postmenopáusicas con fractura vertebral los niveles de CT, LDL-c y TGs fueron inferiores que en aquellas mujeres sin fractura8 aunque en otros casos no se ha demostrado asociación9. Los estudios realizados en varones no han mostrado asociación entre lípidos y fractura vertebral6,9. En el estudio realizado por Hernández y cols. en una cohorte española de varones los niveles de LDL-c y CT fueron inferiores en aquellos sujetos con fractura no vertebral6. La discrepancia entre estudios podrá reflejar la influencia de factores genéticos, dietéticos y geográficos en esta asociación.

Hipertensión arterial
En la HTA se ha descrito una mayor tasa de pérdida ósea en relación con un aumento de la excreción de calcio en orina que eleva los niveles de PTH10. Se ha propuesto una relación positiva entre la DMO y la presencia de HTA11,12, mientras que otros autores describen una asociación negativa o independiente13. En lo que respecta a la fracturas los datos son más consistentes y sabemos que la HTA es un factor de riesgo de fractura de cadera en mujeres14 y para otras localizaciones en ambos sexos15 siendo uno de los posibles factores patogénicos el aumento del riesgo de caídas condicionado en gran medida por el efecto hipotensor de los fármacos antihipertensivos. Otros autores han descrito como efecto clase de los fármacos hipotensores una discreta reducción del riesgo global de fractura que podría estar en relación con una disminución de la excreción urinaria de calcio15.
También se ha evaluado la influencia de diferentes tratamientos hipotensores sobre la DMO y otros factores relacionados. Así, en mujeres postmenopáusicas con HTA en tratamiento con tiazidas los niveles de marcadores de remodelado fueron inferiores respecto al grupo control y la DMO en columna fue superior12.

Obesidad
Los mecanismos patogénicos responsables de la relación entre grasa y hueso son múltiples: péptidos gastrointestinales como GLP-1 y GIP, niveles circulantes de insulina y adipoquinas. En muchas ocasiones esta relación es compleja y ha mostrado resultados discordantes. La leptina, adipoquina aumentada en obesidad, a nivel hipotalámico frena la formación ósea por inhibición de la proliferación de los osteoblastos16 mientras que sobre el hueso estimula la diferenciación osteoblástica e inhibe la osteoclástica17. Los resultados de los estudios clínicos también son contradictorios encontrándose una relación positiva entre los niveles plasmáticos de leptina con la DMO en mujeres18 y negativa en varones19. Por otro lado la adiponectina suprime la osteoclastogénesis en estudios in vitro20 y en DM2 los niveles séricos se relacionan negativamente con la DMO21.
Diferentes estudios han mostrado una relación positiva entre peso corporal y DMO. Esta relación es mayor en mujeres, postmenopáusia y en aquellos sujetos sedentarios22. Así mismo un metaanalisis reciente muestra el efecto protector de la obesidad sobre el riesgo de global de fractura23. Analizando los diferentes tipos de fracturas, se demuestra este efecto protector sobre fractura de cadera y fractura vertebral24, pero no sobre fractura de radio distal25.

Hiperhomocisteinemia
La hiperhomocisteinemia es un marcador de riesgo cardiovascular que se ha asociado a una mayor tasa de resorción ósea26 y a un mayor riesgo de fracturas27. Sin embargo, la terapia activa para controlar sus niveles séricos no fue capaz de disminuir la incidencia de fracturas28.

Síndrome metabólico
Uno de los componentes fundamentales del síndrome metabólico es la hiperinsulinemia y la insulinrresistencia. La insulina ha demostrado estimular la proliferación de osteoblastos y la secreción de otros factores implicados en la formación ósea como BMPs e IGF-1, por lo que sería esperable una mayor DMO en estos pacientes. Así en pacientes con síndrome metabólico se ha descrito una mayor DMO en cadera29. La presencia de síndrome metabólico se han relacionado además con un menor riesgo de fracturas no vertebrales tanto en hombres como en mujeres en un estudio transversal30, mientras que en un estudio prospectivo las fracturas clínicas incidentes fueron 2,6 veces más frecuentes en aquellos pacientes con síndrome metabólico respecto a controles31. En pacientes con DM2 la presencia añadida de otros componentes de síndrome metabólico se asoció a una menor prevalencia de fractura vertebral32.

1.2. Factores implicados en el metabolismo óseo y la enfermedad cardiovascular
Estrógenos
El efecto protector de los estrógenos sobre el sistema vascular en la mujeres premenopáusicas y el incremento de la enfermedad vascular después de la menopausia sugieren un papel de la depleción estrogénica en el desarrollo de la ateroesclerosis en la mujer. En relación con este hecho, se ha observado que el gen del receptor alfa estrogénico se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cerebrovascular33 y a su vez, ciertos polimorfismos del receptor beta parecen ser un factor de riesgo de infarto agudo de miocardio en varones españoles34.

Vitamina D
La relación entre vitamina D y enfermedad vascular ha sido estudiada con profundidad mostrando resultados contradictorios. En animales de experimentación concentraciones altas de vitamina D en la dieta favorecen el desarrollo de arterioesclerosis coronaria y aórtica35. En humanos, varios estudios han encontrado una asociación de riesgo entre ciertas variantes del gen del receptor de la vitamina D y la presencia de enfermedad coronaria36, mientras que otros no han encontrado asociación alguna37. Un estudio epidemiológico en EEUU mostró que la suplementación de los alimentos con vitamina D incrementaba la incidencia de enfermedad arterioesclerótica. Sin embargo, otros trabajos plantean la relación en sentido contrario y se ha asociado el déficit en vitamina D con la presencia de enfermedad arterial periférica38 y de infarto de miocardio39, así como una relación inversa entre la 1-25 dihidroxivitamina D y el grado de calcificación coronaria40.

Parathormona (PTH)
Se han constatado receptores para la PTH a nivel de células cardiacas y células musculares lisas, atribuyéndose un efecto trófico sobre las mismas y sugiriéndose que podría ser la responsable de la hipertrofia del ventrículo izquierdo observado en pacientes dializados. Por otro lado, en ratones con infarto agudo de miocardio el tratamiento con PTH favorece la migración de células progenitoras angiogénicas a la zona dañada lo que puede atenuar el daño isquémico41 y recientemente también se ha objetivado que la PTH incrementa a nivel endotelial la expresión de NO42.

Parámetros de remodelado
El déficit de MGP favorece la presencia y la extensión de calcificación vascular en animales de experimentación y determinados polimorfismos de ésta se asocian con un mayor riesgo de infarto de miocardio en humanos43 por lo que se ha sugerido su papel en la inhibición de la calcificación vascular44. A su vez, la osteocalcina se expresa en tejido vascular y sus niveles séricos se han relacionado con parámetros de arterioesclerosis en pacientes con DM245. La osteopontina (OPN) se expresa en lesiones ateromatosas calcificadas y ratones con niveles elevados OPN presentan un mayor GIM47. La proteína morfogenética ósea tipo 2 y su mediador osteogénico CbFa-1 (core-binding factor ? 1) están aumentados en lesiones arterioscleróticas humanas pero no en vasos sanos47. La catepsina K, principal enzima implicada en la resorción ósea, podría estar involucrada en la desestabilización de la placa ya que se ha observado que en ratones knockout para ApoE el déficit de catepsina K preserva la estabilidad y la integridad arterial y disminuye la vulnerabilidad de la placa arteriosclerótica48.

OPG
La OPG se expresa en las células musculares lisas y endoteliales de la pared arterial donde parece ser un factor autocrino de supervivencia de la célula endotelial49. El aumento de los niveles de OPG en suero se ha asociado a la presencia y severidad de calcificaciones arteriales en varias localizaciones y en distintas patologías: insuficiencia renal en hemodiálisis50, calcificación coronaria en artritis reumatoide51 y calcificación aortica abdominal en arteriopatía periférica52. Si la elevación sérica de la OPG es simplemente un marcador de daño vascular, representa un mecanismo de defensa o por el contrario es un mediador activo de progresión de la enfermedad permanece por aclarar.
El valor predictivo de los niveles séricos de OPG en la incidencia y mortalidad de la ECV se ha confirmado en distintas poblaciones de estudio. Así, se ha descrito que el aumento de las concentraciones séricas de OPG es un factor de riesgo de morbi-mortalidad cardiovascular en condiciones de ateroesclerosis acelerada como son mujeres de edad avanzada53, pacientes hemodializados54 y diabéticos tipo 155 pero también en población general56. Los niveles plasmáticos elevados de OPG se asocian con la presencia y severidad de la enfermedad coronaria57 y con la severidad de la arteriopatía periférica58. La OPG también se ha relacionado con marcadores subrogados de enfermedad arterioesclerótica subclínica. En mujeres postmenopáusicas sin ECV las cifras elevadas de OPG se relacionan de forma positiva con la disfunción endotelial, la rigidez arterial y el GIM59.

1.3. Marcadores subrogados de ECV
y osteoporosis
La mayoría de los estudios transversales realizados han descrito una asociación inversa entre la presencia, severidad y progresión de la calcificación arterial y la DMO, tanto en mujeres postmenopáusicas60,61 como en varones62, así como un aumento del riesgo de fractura en mujeres postmenopáusicas con calcificación aortica63. La ateromatosis carotidea, otro marcador subrogado de ECV, se ha asociado con una menor masa ósea lumbar en mujeres postmenopáusicas64 y mayor riesgo de fractura65. La presencia de osteoporosis y/o fractura también se han relacionado con un riesgo incrementado de enfermedad arteriosclerótica subclínica66.

1.4. Eventos cardiovasculares y osteoporosis
En mujeres osteoporóticas o con fractura vertebral se ha descrito un riesgo relativo de 3,9 y 3 respectivamente de eventos cardiovasculares, siendo este riesgo proporcional a la severidad de la osteoporosis al diagnóstico67. De la misma forma, la DMO lumbar está reducida en pacientes con enfermedad cardiovascular independientemente de la edad68 y la presencia de enfermedad arterial periférica y/o cardiopatía isquémica se asocia a un mayor riesgo de fractura de cadera69. También se ha descrito una asociación significativa entre la presencia de infarto de miocardio y una baja masa ósea70 y entre la presencia de osteoporosis/osteopenia y un riesgo incrementado de enfermedad coronaria obstructiva en ambos sexos71. Por otro lado, el descenso de 1 DE en la DMO en calcáneo y cuello femoral incrementa el riesgo de enfermedad cerebrovascular entre 1,3 y 1,9 respectivamente72.

2. Diabetes mellitus tipo 2, osteoporosis y riesgo de fractura

2.1. Diabetes y masa ósea
El efecto deletéreo de la DM sobre el hueso varía en función del tipo de diabetes. En pacientes con DM2, aunque los resultados son dispares, parece existir un incremento del riesgo de fracturas a pesar de una mayor DMO, condicionado fundamentalmente por un aumento del riesgo de caídas asociado a la presencia de complicaciones vasculares si bien las alteraciones en la calidad ósea son también un factor determinante73.
Los estudios que han evaluado la DMO en pacientes con DM2 muestran resultados discordantes. A nivel lumbar se ha descrito un efecto positivo74 negativo75 o neutro76. En cadera los resultados se muestran algo más uniformes observándose en la mayoría de los estudios una mayor DMO para ambos sexos77, y en tercio distal de radio se ha descrito un efecto negativo76 o neutro78. Los resultados de los estudios arriba indicados constatan de forma mayoritaria que los principales determinantes de la DMO en pacientes con DM2 son la edad y el IMC. Aunque no todos, algunos de esos estudios han encontrado una relación negativa con el grado de control metabólico76 y la duración de la enfermedad71. En población española con DM2 el ejercicio, el IMC y el consumo adecuado de calcio parecen ser factores protectores de osteoporosis, por el contrario, la edad y el consumo de cinc son factores de riesgo79,80.

2.2. Riesgo de fracturas en pacientes con DM2
La mayoría de los estudios muestran un aumento del riesgo de fractura a pesar de una mayor DMO. Así, se ha descrito una incidencia de fractura en pacientes con DM2 similar al grupo control a pesar de una mayor DMO81 y un aumento del riesgo de fracturas no vertebrales del 69% para ambos sexos en la población diabética74. El hecho de que en este estudio el incremento del riesgo se circunscribiera a los pacientes con DM2 tratados y que éstos sufrieran un mayor porcentaje de caídas ha hecho pensar que el mayor riesgo de fractura en estos pacientes es debido a una mayor tasa de caídas. De hecho se ha corroborado que el riesgo de caídas está aumentado sólo en aquellos pacientes tratados con insulina (OR 2,76) y que los principales factores de riesgo para este incremento son la edad, las alteraciones del equilibrio, la neuropatía y retinopatía diabética y la enfermedad coronaria82. Otro factor de riesgo de caídas en este grupo de pacientes es la alta prevalencia de hipovitaminosis D que padecen83. En una revisión reciente se ha demostrado un aumento global del riesgo de cualquier fractura del 30%, siendo del 70% para fractura de cadera84. Los resultados fueron consistentes en Europa y EEUU y existía una relación con el seguimiento ya que aquellos con más de 10 años de evolución tienen un riesgo aún mayor de fractura de cadera. Por el contrario no se encontró un riesgo aumentado de fractura vertebral, húmero proximal ni de tercio distal de radio pero sí del 30% para fractura de los huesos del pie. En contra de estos resultados, en un estudio de cohortes retrospectivo sí se encuentra un riesgo incrementado de fractura vertebral y de húmero proximal siendo los principales factores de riesgo la edad, la fractura previa, la neuropatía y el tratamiento con insulina, mientras que el ejercicio, el IMC y el uso de biguanidas fueron factores protectores85. Al igual que con la DMO la mayoría de los estudios no observan una asociación entre el grado de control metabólico determinado por la HbA1c y el riesgo de fractura salvo un estudio japonés donde la presencia de HbA1c > 9% se asoció a un incremento del riesgo de fracturas vertebrales21. Por el contrario los niveles séricos de pentosidina (un producto de la glicación no enzimática) son un factor de riesgo independiente de fractura vertebral tanto en mujeres como varones con DM282. En España, en el GIUMO Study realizado en mujeres postmenopáusicas con obesidad y DM2 no se observa un prevalencia incrementada de fracturas vertebrales, de cadera ni del conjunto de no-vertebrales86. Finalmente, se ha propuesto un efecto bifásico sobre el riesgo de presentar fractura de cadera, ya que los pacientes con intolerancia hidrocarbonada o con diagnóstico reciente de DM2 han mostrado un menor riesgo de fractura74,87 mientras que aquellos con una duración mayor de la enfermedad tienen un riesgo incrementado85,87. En base a esta teoría inicialmente el sobrepeso y la obesidad jugarían un papel protector mientras posteriormente la el desarrollo de complicaciones propias de la diabetes elevaría el riesgo de fractura.




2.3. Potenciales mecanismos patogénicos de la osteoporosis en la DM2
La hiperglucemia tiene efectos adversos directos sobre el metabolismo óseo en ambos tipos de DM (Figura 1). Al ser la principal fuente de energía del osteoclasto, aumenta de manera dosis dependiente su actividad in vitro88. Por otro lado, la glicosilación no enzimática de diversas proteínas óseas incluyendo el colágeno tipo 1 altera y disminuye la calidad ósea89. Así, en modelos animales de diabetes el contenido de pentosidina en hueso se incrementa con el curso de la enfermedad disminuyendo las propiedades biomecánicas del hueso a pesar de mantener una DMO estable90. La elevación de la glucemia tiene también efectos indirectos sobre el esqueleto ya que favorece la hipercalciuria e interfiere con el sistema PTH/vitamina D. Por el contrario, la mejoría del control glucémico en DM2 mal controlados reduce la excreción urinaria de calcio y fósforo91. Además, en los últimos años ha cobrado interés la investigación del efecto de las incretinas sobre el metabolismo óseo. Se ha sugerido que el GIP y la GLP-2 podrían ser responsables de la inhibición de la resorción ósea tras la ingesta de alimentos y se ha observado que los pacientes con DM2 tienen una disminución de este efecto tras la sobrecarga oral de glucosa92. En un estudio español realizado en ratas diabéticas se ha constatado que el GLP-1 tiene un efecto anabólico sobre el hueso de forma independiente a la insulina93. No obstante, si las alteraciones en el sistema incretina presentes en la DM2 son responsables de los cambios en la DMO en este grupo de pacientes está todavía por dilucidar.

3. Conclusión

La ateroesclerosis y la osteoporosis son enfermedades crónicas degenerativas con una alta incidencia en países desarrollados y cuya prevalencia aumenta con la edad. Ambas entidades son procesos silentes con un elevado coste económico especialmente cuando aparecen las complicaciones agudas que incluyen enfermedad cardiovascular y fracturas. El sistema OPG/RANKL se ha sugerido como un mediador común para ambos procesos, pero su significado preciso se desconoce. El conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos comunes a estas dos patologías no solo ayudaría a un mejor manejo de los pacientes sino que también podría contribuir al desarrollo de fármacos activos sobre ambos procesos. La investigación en el modelo de la diabetes tipo 2 puede aportar datos relevantes sobre esta compleja asociación.


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