La revista sigue las normas Uniform
Requirements for Manuscripts
Submitted to Biomedical Journals
La Revista suscribe los principios del "Comité sobre la ética en las publicaciones"
Español English
    Empresas colaboradoras:
grunenthal lacer amgen amgen amgen amgen
Estás en > Inicio / Detalle de artículo

Dislipemia y metabolismo óseo. ¿Un vínculo común de la osteoporosis y la aterosclerosis?

REVISIONES ( PDF )   Rev Osteoporos Metab Miner 2011 3;1:41-50

Yezerska I, Hernández Hernández JL, Olmos Martínez JM, González Macías J

Unidad de Metabolismo Óseo - Servicio de Medicina Interna - Hospital Marqués de Valdecilla - Universidad de Cantabria – RETICEF

PALABRAS CLAVE: Dislipemia, Arteriosclerosis, Enfermedad cardiovascular, Osteoporosis, Fractura, Densidad mineral ósea, Marcadores de remodelación ósea.


La magnitud del problema de salud pública relacionado con la enfermedad cardiovascular (ECV) y la osteoporosis ha sido ampliamente documentado en la literatura médica en los últimos años, y recientemente se ha propuesto la existencia de mecanismos patogénicos comunes. La dislipemia es uno de los factores de riesgo más importantes en la génesis y desarrollo de la arteriosclerosis, y, por tanto, de la ECV, que continúa siendo la primera causa de muerte en los países occidentales. Por otro lado, la osteoporosis y su complicación mas grave, la fractura, representan una verdadera epidemia en nuestros días. En este contexto, la relación entre dislipemia y metabolismo óseo ha sido comunicada por varios autores, aunque los resultados no han sido del todo consistentes. La finalidad de éste trabajo es realizar una revisión de los estudios existentes acerca de la posible asociación entre la dislipemia y diferentes aspectos del metabolismo óseo.

Introducción

La base patogénica común de la mayoría de las enfermedades cardiovasculares (ECV) es la arteriosclerosis, proceso de naturaleza multifactorial, en cuyo origen se implican varios factores de riesgo, siendo la dislipemia uno de los más importantes. Al igual que la arteriosclerosis, la osteoporosis presenta una alta prevalencia en la población y una importante morbimortalidad asociada. Es por ello de gran interés estudiar las posibles asociaciones entre ambas, con la finalidad de promover las actividades de prevención primaria con mayor potencial y priorizar las intervenciones sobre los factores de riesgo de ambas entidades.
La relación entre la arteriosclerosis y la osteoporosis parece ir más allá de una mera coincidencia de factores de riesgo comunes. Es más, en los últimos años, se ha planteado la posible existencia de vínculos patogénicos e interacciones fisiopatológicas entre el metabolismo óseo y los factores de riesgo de la ECV. Este hecho ha quedado refrendado por el descubrimiento de alguno de los mecanismos moleculares de acción de las estatinas y los bisfosfonatos1, a los que se atribuyen efectos antiaterógenos mediante la reducción de la acumulación de lípidos y de la fibrosis en la placa de ateroma, al igual que la inhibición de la calcificación extraósea2. Por otra parte, las estatinas inhiben el paso limitante de la ruta biosintética del colesterol: la conversión de 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A en mevalonato, disminuyendo la síntesis de éste y de isoprenoides, lo cual afecta también a la función osteoclástica, lo que representa un efecto común con los aminobisfosfonatos (Figura 1)3,4,5.
Recientemente se ha propuesto que la dislipemia podría ser un factor de riesgo común para la ECV y la osteoporosis. Estudios in vitro han demostrado que los productos de oxidación lipídica en el espacio subendotelial de las arterias del hueso inhiben la diferenciación osteoblástica6, y que la hiperlipemia potencia la actividad de los osteoclastos7. También cabe destacar la presencia de productos de oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en las placas ateroscleróticas8. Se ha hablado de una similitud entre el proceso de mineralización ósea y la calcificación vascular, y los factores que pueden influir en el desarrollo de ambas, como por ejemplo la presencia de LDL oxidadas, con su elevado potencial aterógeno6. Aunque el mecanismo intrínseco preciso de dicho nexo aún no se conoce, recientemente se ha comprobado que las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) tienen un efecto regulador de la diferenciación osteoblástica y de la calcificación vascular. De hecho, el tratamiento prolongado con HDL-C inhibe la calcificación de las células vasculares y la actividad osteógena inducida por citocinas inflamatorias, como las interleucinas 1β y 69. Además, la activación osteoclástica se ve favorecida por otras citoquinas con efecto inflamatorio10, como el factor estimulante de colonias tipo 1 (CSF-1), el factor de necrosis tumoral α (TNF- α), y el ligando de unión al receptor activador NF-?B (RANKL), también presente en la placa aterosclerótica11. De acuerdo con lo anteriormente mencionado, las estatinas podrían ser un fármaco útil en el tratamiento de la osteoporosis, ya que no sólo comparten con los bisfosfonatos propiedades antiinflamatorias, sino que también poseen características moduladoras sobre la formación y la resorción ósea12-14.
Sin embargo, los estudios realizados con la finalidad de establecer un claro nexo patogénico entre la alteración de los parámetros del metabolismo lipídico, la densidad mineral ósea (DMO) y/o las fracturas osteoporóticas, no han sido concluyentes.
El propósito del presente trabajo es realizar una revisión de los estudios más relevantes a cerca de la posible asociación entre la dislipemia y diferentes aspectos del metabolismo óseo, en concreto: la DMO, los marcadores de remodelado óseo, las hormonas calciotropas y las fracturas osteoporóticas. Finalmente, haremos una breve reseña de la repercusión de alguno de los principales tratamientos farmacológicos (en concreto, estatinas y bisfosfonatos) en ambas enfermedades.




Alteración del metabolismo lipídico y densidad mineral ósea

La mayor parte de los trabajos han explorado esta asociación en mujeres postmenopáusicas, y además, muchos de ellos han incluido pacientes en tratamiento con fármacos hipolipemiantes, por lo que los resultados en este sentido han sido poco consistentes. La principal cuestión probablemente sea si existe o no una relación directa entre la densidad mineral ósea y los lípidos séricos o si esa hipotética asociación es debida a factores de confusión (principalmente el estado estrogénico en el caso de las mujeres).
Así pues, las alteraciones de los parámetros del metabolismo lipídico se han relacionado con la DMO en diferentes trabajos, aunque con resultados en muchos casos contradictorios. En la cohorte de Framingham, Samelson et al.15 estudiaron a 712 mujeres y 450 hombres con edades comprendidas entre los 32 y los 61 años. En un primer período de estudio (1953-55), se realizó un análisis densitométrico a nivel de la cadera, la columna lumbar y el radio distal, además de determinaciones de laboratorio y encuestas de factores de riesgo cardiovascular, que fueron repetidos en la segunda fase del mismo (1988-89). No se encontró una asociación significativa entre los niveles séricos de colesterol en ambos sexos, y la DMO en las áreas consideradas, salvo en la diáfisis radial, donde la asociación con el colesterol total fue inversa en el grupo de varones. En dicho estudio se concluye que los niveles séricos de colesterol total no parecen influir significativamente sobre la DMO, ni en hombres ni en mujeres.
Poli et al.16, en un estudio que incluyó a 1.303 mujeres postmenopáusicas observaron que aquéllas con niveles plasmáticos de LDL-C &Ge; 160 mg/dL tenían mas del doble de probabilidad de presentar osteopenia lumbar que las mujeres con niveles de LDL-C más bajos. Yamaguchi et al.17 hallaron una asociación inversa entre los niveles de LDL-C y la DMO a nivel del antebrazo y de columna lumbar, y directa entre el HDL-C y la DMO en las áreas mencionadas en 214 mujeres japonesas postmenopáusicas. Observaron también que las mujeres con fracturas vertebrales prevalentes tenían niveles más bajos de triglicéridos que las mujeres no fracturadas.
Makovey et al.18, en un estudio longitudinal, llevado a cabo con 497 mujeres gemelas con edades comprendidas entre los 20 y 81 años (224 en etapa premenopáusica, y 273 en la postmenopáusica; 156 en tratamiento con terapia hormonal sustitutiva (THS), y 117 sin ella). Examinaron la influencia de la edad, el estatus menopáusico y la THS sobre el colesterol sérico y la DMO (medida en columna lumbar, cadera total, cuello femoral y corporal total, mediante absorciometría radiológica dual –DXA-). Observaron una relación inversa entre los niveles de colesterol total y de LDL-C con la DMO a nivel de columna lumbar y en la medición corporal total, en las mujeres postmenopáusicas, además de una relación negativa entre HDL-C y DMO en cadera, que parecía modificarse con la THS.
Nuzzo et al.19, investigaron la calidad ósea en 256 mujeres postmenopáusicas estratificadas según la ausencia (colesterol total < 200 mg/dl; n= 180) o presencia (colesterol total &Ge; 200 mg/dl; n= 76) de hipercolesterolemia (a su vez, divididas en subgrupos en función de si recibían tratamiento dietético o estatinas). El estudio se realizó mediante ultrasonidos (QUS) en las falanges proximales de la mano, observando una reducción estadísticamente significativa de la velocidad del ultrasonido (AD-SoS) en sujetos con hipercolesterolemia en comparación con los controles. No encontraron diferencias significativas en el AD-SoS en el grupo de pacientes con hipercolesterolemia en tratamiento dietético respecto a los que recibieron estatinas, concluyendo que la hipercolesterolemia per se podría ser un factor de riesgo para el deterioro óseo y que las estatinas podrían ejercer un efecto protector sobre el hueso independiente de la ingesta de calcio.
En un estudio de 52 mujeres postmenopáusicas con sobrepeso, Orozco et al.20 observaron que las pacientes con un perfil lipídico aterogénico (colesterol total &Ge; 240 mg/dl o LDL-C >160 mg/dl) presentaron una DMO más baja en la columna lumbar y en el cuello femoral, así como un mayor riesgo de osteopenia, en comparación con las pacientes con un perfil lipídico normal, sugiriendo una posible asociación de la hiperlipidemia con la osteoporosis.
Sin embargo, Solomon et al.21, en un trabajo que incluyó a 13.592 participantes en el estudio NHANES III (1988-1994), y excluyendo a los sujetos con terapia hipolipemiante, no objetivaron ninguna relación significativa entre los parámetros del metabolismo lipídico y la DMO de cadera medida con DXA.
Adami et al.22, estudiaron esta relación en dos cohortes de sujetos: una cohorte clínica que incluyó 236 mujeres pre y postmenopáusicas de entre 35 y 82 años, que habían sido atendidos en una consulta especializada de osteoporosis, y una cohorte poblacional (265 varones y 481 mujeres de entre 68 y 75 años). En la cohorte clínica se evidenció una relación negativa entre la DMO lumbar y de cadera y los niveles de HDL-C, y positiva con los niveles de triglicéridos séricos. En la cohorte comunitaria se encontraron las mismas correlaciones entre dichos lípidos y la DMO en cadera y en medición corporal total. En ambas, la relación entre el perfil lipídico y la masa ósea permaneció significativa tras ajustar por el índice de masa corporal y el peso.
En la cohorte de Hertforside23 en Gran Bretaña, que incluyó a 465 mujeres y 48 varones, se observó una asociación directa entre la DMO lumbar y de cadera total y los niveles de triglicéridos en ambos sexos, asi como una relación inversa entre el HDL-C y la DMO lumbar en varones y la DMO de cadera total en ambos sexos. Sin embargo estas asociaciones se neutralizaban al ajustar por el porcentaje de grasa corporal. No se observó ninguna asociación entre la DMO y el colesterol total o el LDL-C.
En un reciente trabajo que analizó a 289 varones incluidos en la cohorte de Camargo24, observamos una asociación directa entre los niveles séricos de colesterol total, LDL-C y el cociente LDL-C/HDL-C y la DMO en columna lumbar y cadera. No evidenciamos ninguna relación con el HDL-C o los triglicéridos. Tras controlar por las variables de confusión se puso de manifiesto que los varones con hipercolesterolemia tenían una mayor DMO, en las mediciones de cadera, respecto a los varones con normocolesterolemia. Además en el estudio ultrasonográfico óseo, se detectó una correlación positiva entre los niveles de triglicéridos y la relación LDL-C/HDL-C y atenuación ultrasónica de banda ancha (BUA) y entre el cociente colesterol total/HDL-C y el índice cuantitativo ultrasonográfico o índice de cosistencia (QUI) y el BUA. Sólo otro trabajo, publicado por Buizert et al.25, ha analizado el valor de los ultrasonidos en pacientes con dislipemia. Estos autores encontraron una asociación positiva entre el cociente colesterol total/HDL-C y el SOS y BUA y una relación inversa con el HDL-C, en ambos sexos. Nuestros datos y los de Buizert et al. indican que un cociente colesterol "malo/bueno" elevado no sólo puede estar en relación con la DMO, sino también con la calidad ósea.




Alteración del metabolismo lipídico, marcadores de remodelado óseo y hormonas calciotropas

Varios estudios in vitro y con modelos animales han demostrado algún efecto perjudicial de la dislipemia sobre el metabolismo óseo22. Los estudios in vitro, por ejemplo, han señalado que la diferenciación osteoblástica es inhibida por los productos de la oxidación lipídica26. Recientemente se ha propuesto la participación de la vía del mevalonato, tanto en la síntesis de colesterol como en la regulación de la proliferación o apoptosis celular ósea27. También el papel regulador del gen LRP5 en la proliferación osteoblástica28, cuya mutación causa una reducción significativa de la DMO tanto en ratones como en humanos29. Se ha hablado asimismo de las mutaciones del gen LRP6, un homólogo del LRP5, demostrando su papel en la reducción de la masa ósea en ratones30 y su vinculación genética con la enfermedad coronaria temprana, los factores de riesgo metabólico y la osteoporosis en humanos31. Además, Parhami et al.32 demostraron que la hipercolesterolemia aumenta la actividad osteoclástica y la reducción de la DMO en ratones.

Marcadores de remodelado óseo
En este contexto, son escasos los trabajos que han estudiado los efectos de la hipercolesterolemia o los parámetros lipídicos sobre los marcadores de remodelado óseo (MRO) y los resultados han sido también poco consistentes o incluso contradictorios. Majima et al.33, analizaron los niveles séricos de fosfatasa alcalina, fosfatasa alcalina ósea (FAO) y telopéptido N-terminal de colágeno tipo I (NTx), en 281 pacientes japoneses con hipercolesterolemia y 267 controles. En las mujeres, se evidenciaron valores de FAO significativamente superiores en los casos en comparación con los controles. Los niveles de NTx de los sujetos con hipercolesterolemia fueron significativamente mayores que los de los controles, en ambos sexos. Además, los niveles séricos de FAO y NTx en varones mostraron una correlación inversa con el HDL-C, mientras que ésta fue directa con el colesterol total y el LDL-C en el caso de las mujeres. En ambos sexos, la relación entre los MRO y el perfil lipídico seguía siendo significativa tras el ajuste por las variables de confusión. Estos datos indican una elevación de los MRO en pacientes dislipémicos, independientemente del sexo.
Aunque los estudios son difíciles de comparar por razones obvias, nuestros datos en el estudio de la cohorte de Camargo no apoyan estos hallazgos y, de hecho, encontramos niveles séricos de PINP y β -CTX más bajos en los individuos con hipercolesterolemia respecto a los controles, aunque la diferencia no alcanzó la significación estadística. Sin embargo, al estratificar por la edad, los niveles séricos de ambos MRO fueron significativamente menores solamente en los pacientes con hipercolesterolemia de entre 70 y 74 años25. Tampoco Brownbill et al.34 en un análisis transversal de 136 mujeres postmenopáusicas sanas, sin ningún tratamiento hipolipemiante, encontraron ninguna asociación entre los MRO (osteocalcina sérica y NTx en orina) y la DMO.

Hormonas calciotropas
Respecto a la relación de la vitamina D con la ECV, los resultados son una vez más contradictorios. Por una parte, el exceso de vitamina D favorece el desarrollo de arteriosclerosis en modelos animales35, y por otra, la deficiencia de la misma se relaciona con la cardiopatía isquémica36. Otros autores no encuentran asociación entre la vitamina D y la enfermedad vascular37.
Algo similar ocurre con la hormona paratiroidea (PTH). Hangstrom et al.38, en el Estudio de ULSAM, realizado en 958 varones, observaron una relación directa entre los niveles de PTH y la mortalidad cardiovascular. Mientras que Reis et al.39, en un estudio transversal realizado en 654 sujetos de edades comprendidas entre los 55 y 96 años, no objetivaron asociación entre los niveles séricos de PTH y la arteriosclerosis carotídea. En una cohorte de 410 varones y 660 mujeres, participantes en el estudio Rancho Bernardo, los mismos autores evidenciaron la existencia de una relación directa entre los niveles de PTH y el síndrome metabólico en varones40.
Sin embargo, no hemos encontrado ningún trabajo que analice explícitamente la posible relación entre la vitamina D y/o la PTH con el perfil lipídico o la dislipemia. En el estudio NHANES III previamente comentado22, los niveles de 25OHD no variaron en ninguno de los quintiles de colesterol total sérico, LDL-C o HDL-C. No se midieron los niveles de PTH. En la cohorte de Camargo tampoco objetivamos diferencias significativas respecto a los niveles séricos de 25OHD ó PTH intacta en varones con o sin hipercolesterolemia, lo que sugiere que quizás estas hormonas calciotropas no jueguen un papel importante en la asociación entre el metabolismo óseo y el lipídico24.




Alteración del metabolismo lipídico y fracturas óseas

Durante las últimas décadas, los estudios epidemiológicos han evidenciado un aumento de mortalidad por ECV tanto en pacientes con fracturas osteoporóticas41, como en sujetos con disminución de la masa ósea no fracturados42. El mecanismo que subyace en la relación entre el colesterol y la fractura osteoporótica puede estar directamente relacionado con la contribución del metabolismo del colesterol a la estructura del hueso.
Una vez más, la relación hallada en los escasos trabajos publicados al respecto, entre las alteraciones del metabolismo lipídico y las fracturas es poco concluyente.
Yamaguchi et al.18, analizaron el perfil lipídico en 214 mujeres postmenopáusicas y su relación con la DMO y con la presencia de fracturas vertebrales. Observaron una relación directa entre el HDL-C y la DMO en la columna lumbar y el antebrazo, y una asociación positiva entre los valores de triglicéridos y la fractura vertebral prevalente.
Otro estudio de casos y controles anidados procedentes de la cohorte SOF43, que analizó a 271 mujeres con fractura de fémur proximal (n= 133) y fractura vertebral radiológica (n= 138), no encontró ninguna asociación entre los niveles plasmáticos de colesterol total, LDL-C o HDL-C, y la incidencia de fractura vertebral o de cadera, una vez ajustado el modelo estadístico por la edad y el peso corporal.
Ahmed et al.44, estudiaron el efecto de algunos componentes del síndrome metabólico, entre ellos el perfil lipídico, sobre el riesgo de fractura no vertebral en una cohorte prospectiva de 12.780 varones y 14.211 mujeres de entre 25 y 98 años, seguidos durante 6 años (1994-2001). Observaron que los niveles bajos de HDL-C protegían frente al riesgo de fractura en mujeres y varones obesos.
Sivas et al.45, revisaron la relación entre el perfil lipídico, las fracturas vertebrales osteoporóticas y la DMO en 107 mujeres postmenopáusicas, con edades comprendidas entre los 45 y 79 años. Analizaron las radiografías dorso-lumbares laterales, la DMO del fémur proximal, del radio y de la columna lumbar mediante DXA y el perfil lipídico (colesterol total, triglicéridos, LDL-C y HDL-C). Los valores de los tres primeros parámetros lipídicos fueron inferiores en las mujeres postmenopáusicas que presentaron por lo menos una fractura vertebral en comparación con las que no las presentaron, permaneciendo significativa dicha relación tras el ajuste por las principales variables de confusión (edad, duración de la menopausia, IMC, entre otros). El aumento de 1 mg/dl del colesterol total, disminuyó el riesgo de presentar una fractura vertebral en un 2,2%, encontrándose también una débil asociación entre las cifras de colesterol total, el LDL-C y la DMO de radio distal.
En el estudio de la cohorte de Camargo no observamos ninguna asociación entre los lípidos séricos y las fracturas vertebrales prevalentes. Sin embargo, encontramos que los niveles séricos de colesterol total (p< 0,03) y el LDL-C (p= 0,04) fueron más bajos en varones con fracturas no vertebrales prevalentes24.

Repercusión de las estatinas sobre el metabolismo óseo y de los bisfosfonatos sobre el metabolismo lipídico
Recientes trabajos in vitro e in vivo, han descrito posibles efectos beneficiosos de las estatinas sobre el hueso46,47. En 1999, en un estudio en ratones, se sugirió que las estatinas podían promover la diferenciación osteoblástica a través de la estimulación de BMP-248. Posteriormente, en un estudio observacional, se encontró una asociación inversa entre la fractura de cadera y el uso de estatinas49. Desde entonces, varios trabajos han analizado la relación entre las estatinas, la DMO y las fracturas osteoporóticas, aunque con resultados dispares. Se ha observado un efecto protector de las estatinas sobre el hueso en distintos estudios de casos y controles50-52, y en varios estudios de cohortes53,54. Sin embargo, los datos procedentes de ensayos aleatorios controlados (post hoc)55,56, y otros estudios observacionales57,58, no encontraron tales hallazgos. En la Tabla 1 se representan los estudios más relevantes sobre la posible asociación entre el uso de estatinas y las fracturas osteoporóticas.
Por otra parte, algunos trabajos han sugerido que los bisfosfonatos, además de disminuir la resorción ósea y el riesgo de fractura, podrían frenar el proceso arteriosclerótico, debido a su efecto sobre la síntesis del colesterol, la progresión de la inflamación y el estrés oxidativo. Aunque la mayoría de los estudios en animales muestran una clara actividad anti-aterogénica de los bisfosfonatos, los datos en humanos no son consistentes59. En relación con el metabolismo lipídico, algunos autores han descrito un efecto positivo del alendronato sobre el cociente ApoB/ApoA-I, y la reducción del grosor de la íntima-media carotídea (IMC) en mujeres con osteoporosis postmenopáusica60. Koshiyama et al.61, evidenciaron en 57 sujetos con diabetes mellitus tipo 2 y osteopenia, una disminución del IMC a los 12 meses del inicio del tratamiento cíclico con etidronato. Otros estudios recientes no objetivaron este efecto hipolipemiante del alendronato en mujeres con osteoporosis postmenopáusica62. Guney et al.63, en un análisis de 49 mujeres con osteoporosis y dislipemia, evidenciaron una reducción de las concentraciones de colesterol total, triglicéridos y LDL-C a los 6 meses del inicio del tratamiento con alendronato. Otro estudio realizado por Adami et al.64, mostró el efecto hipolipemiante de neridronato endovenoso, que se siguió de un aumento del HDL-C, del cociente HDL-C/LDL-C y de la relación ApoA-I/Apo B, así como de una reducción del LDL-C. Los principales estudios que han analizado la acción hipolipemiante de los bisfosfonatos se resumen en la Tabla 2.

Conclusión

La relación entre la osteoporosis y la dislipemia probablemente va más allá de la mera presencia de factores de riesgo conjuntos, y en ella probablemente estén implicados mecanismos patogénicos comunes que favorezcan el desarrollo de ambas enfermedades. A pesar de que los resultados obtenidos en los trabajos realizados hasta el momento no arrojan resultados definitivos, futuros estudios deberán establecer la magnitud de esta relación, en especial a nivel tisular.


BIBLIOGRAFÍA:

1. Hernández JL, Riancho JA, González J. Síndrome metabólico, ¿también del hueso? Med Clin (Barc) 2008;130:745-50.
2. Persy V, De Broe M, Ketteler M. Bisphosphonates prevent experimental vascular calcification: treat the bone to cure the vessels? Kidney Int 2006;70:1537-8.
3. Yaturu S. Skeletal effects of statins. Endocr Pract 2003;9:315-20.
4. Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. J Lipid Res 1992;33:1569-82.
5. Guijarro C, Egido J. Modulación de la vía de mevalonato: posibles mecanismos de protección vascular por medio de inhibidores de la HMG-CoA reductasa independientes de la reducción de colesterol. Cardiovascular Risk Factors 1998;7:48-55.
6. Parhami F, Morrow AD, Balucan J, Leitinger N, Watson AD, Tintut Y, et al. Lipid oxidation products have opposite effects on calcifying vascular cell and bone cell differentiation. A possible explanation for the paradox of arterial calcification in osteoporotic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:680-7.
7. Tintut Y, Morony S, Demer LL. Hyperlipidemia promotes osteoclastic potential of bone marrow cells ex vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:6-10.
8. Witztum JL, Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in atherogenesis. J Clin Invest 1991;88:1785-91.
9. Parhami F, Basseri B, Hwang J, Tintut Y, Demer LL. High density lipoprotein regulates calcification of vascular cells. Circ Res 2002;91:570-6.
10. Das U. Nitric oxide as the mediator of the antiosteoporotic actions of estrogen, statins, and essential fatty acids. Exp Biol Med 2002;227:88-92.
11. Doherty T, Asotra K, Fitzpatrick LA, Quiao JH, Wilkin DJ, Detrano RC. Calcification in atherosclerosis and chronic inflammation at the arterial crossroads. Proc Natl Acad Sci 2003;110:11201-6.
12. Majima T, Komatsu Y, Fukao A, Ninomiya K, Matsumura T, Nakao K, et al. Short-term effects of atorvastatin on bone turnover in male patients with hypercholesterolemia. Endocr J 2007;54:145-51.
13. Garrett I, Mundy G. The role of statins as potential targets for bone formation. Arthritis Res 2002;237-40.
14. Fisher JE, Rogers MJ, Halasy JM, Luckman SP, Hughes DE, Massarachia PH, et al. Alendronate mechanism of action: geranylgeraniol, an intermediate in the mevalonate pathway, prevents inhibition of osteoclast formation, bone resorption, and jinase activation in vitro. Proc Natl Acad Sci 1999;96:133-6.
15. Samelson EJ, Kiel DP, Broe KE, Zhang Y, Cuples LA, Hannan MT, et al. Metacarpal cortical area and risk of coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Epidemiol 2004;159:589-94.
16. Poli A, Bruschi F, Cesana B, Rossi M, Paoletti R, Crosignani PG. Plasma low density lipoprotein cholesterol and bone mass in postmenopausal women. Obstet Gynecol 2003;102:922-6.
17. Yamaguchi T, Sugimoto T, Yano S, Yamauchi M, Sowa H, Chen Q, et al. Plasma lipids and osteoporosis in postmenopausal women. Endocr J 2002;49:211-7.
18. Makovey J, Sheng JS, Hayward C, Williams FM, Sambrook PN. Association between serum cholesterol and bone mineral density. Bone 2009;44:208-13.
19. Nuzzo V, d´Milita AM, Cerraro T, Monaco A, Florio E, Miano P, et al. Analysis of skeletal status by quantitative ultrasonometry in a cohort of postmenopausal women with high blood cholesterol without documented osteoporosis. Ultrasound Med Biol 2009;35:717-22.
20. Orozco P. Atherogenic lipid profile and elevated lipoprotein (a) are associated with lower bone mineral density in early postmenopausal overweight women. Eur J Epidemiol 2004;19:1105-12.
21. Solomon D, Avorn J, Canning CF, Wang P. Lipid levels and bone mineral density. Am J Med 2005;118:1414.
22. Adami S, Braga V, Zamboni M, Gatti D, Rossini M, Bakri J, et al. Relationship between lipids and bone mass in two cohorts of healthy women and men. Calcif Tissue Int 2004;74:136-42.
23. Dennison EM, Syddall HE, Aihie A, Martin HJ, Cooper C. Lipid profile, obesity and bone mineral density: the Hertfordshire Cohort Study. QJM 2007;100:297-303.
24. Hernández JL, Olmos JM, Ramos C, Martínez M, De Juan J, Valero C. Serum lipids and bone metabolism in spanish men: the Camargo Cohort Study. End J 2010;57:51-60.
25. Buizert PJ, van Schoor NM, Lips P, Deeg DJ, Eekhoff EM. Lipid Levels: A Link Between Cardiovascular Disease and Osteoporosis? J Bone Miner Res 2009;24:1103-9.
26. Tintut Y, Parhami F, Tsingotjidou A, Tetradis S, Territo M, Demer LL. 8-Isoprostaglandin E2 enhances receptor-activated NFkappa B ligand (RANKL)-dependent osteoclastic potential of marrow hematopoietic precursors via the cAMP pathway. J Biol Chem 2002;277:14221-6.
27. Tintut Y, Morony S, Demer LL. Hyperlipidemia promotes osteoclastic potential of bone marrow cells ex vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;4:6-10.
28. Koay MA, Woon PY, Zhang Y, Miles LH, Duncan EL, Ralston SH, et al. Influence of LRP5 polymorphisms on normal variation in BMD. J Bone Miner Res 2004;19:1619-27.
29. Kato M, Patel MS, Levasseur R, Lobov I, Chang BH, Glass DA, et al. Cbfa1-independent decrease in osteoblast proliferation, osteopenia, and persistent embryonic eye vascularization in mice deficient in Lrp5, a Wnt coreceptor. J Cell Biol 2002;157:303-14.
30. Kokubu C, Heinzmann U, Kokubu T, Sakai N, KubotaT, Kawai M, et al. Skeletal defects in ringelschwanz mutant mice reveal that Lrp6 is required for proper somitogenesis and osteogenesis. Development 2004;131:5469-80.
31. Mani A, Radhakrishnan J, Wang H, Mani A, Mani NA, Nelson-Wiliams C, et al. LRP6 mutation in a family with early coronary disease and metabolic risk factors. Science 2007;315:1278-82.
32. Parhami F, Tintut, Ballard A, Fogelman AM, Demer LL. Atherogenic high-fat diet reduces bone mineralization in mice.J Bone Miner Res 2001;16:182-8.
33. Majima T, Shimatsu A, Komatsu Y, Satoh N, Fukao A, Ninomiya K, et al. Increased bone turnover in patients with hypercholesterolemia. J Endoc 2008;55:143-51.
34. Brownbill RA, Ilich JZ. Lipid profile and bone paradox: higher serum lipids are associated with higher bone mineral density in postmenopausal women. J Womens Health (Larchmt) 2006;15:261-70.
35. Kunitomo M, Kinoshita K, Bando Y. Experimental aterosclerosis in rats fed a vitamin D, cholesterol-rich diet. J Pharmacobiodyn 1981;4:718-23.
36. Marniemi J, Alanen E, Impivaara O, Seppänen R, Hakala P, Rajala T, et al. Dietary and serum vitamins and minerals as predictors of myocardial infarction and stroke in elderly subjects. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2005;15:188-97.
37. Arad Y, Spadaro L, Roth M, Scordo J, Goodman K, Sherman S, et al. Serum concentration of calcium, 1,25 vitamine D and parathyroid hormone are not correlated with coronary calcifications. Coron Artery Dis 1998;9:513-8.
38. Hangstrom E, Hellman P, Larsson TE, Ingelsson E, Berglund L, Sundström J, et al. Plasma parathyroid hormone and the risk of cardiovascular mortality in the community. Circulation 2009;119:2765-71.
39. Reis J, von Muhlen D, Michos ED, Miller ER 3rd, Appel LJ, Araneta MR, et al. Serum vitamin D, parathyroid hormone levels, and carotid aterosclerosis. Atherosclerosis 2009;207:585-90.
40. Reis J, von Muhlen D, Kritz-Silverstein D, Wingard DL, Barrett-Connor E. Vitamin D, parathyroid hormone levels and the prevalence of metabolic syndrome in community-dwelling older adults. Diabetes Care 2007;30:1549-55.
41. Ensrud K, Thompson D, Cauley JA, Nevitt MC, Kado DM, Hochberg MC, et al. Prevalent vertebral deformities predict mortality and hospitalization in older women with low bone mass. Fracture Intervention Trial Research Group. J Am Geriatr Soc 2000;48:241-8.
42. Browner W, Seeley D, Vogt TM, Cummings SR. Non-trauma mortality in elderly women with low bone mineral density. Lancet 1991;338:355-8.
43. Cummings S, Browner WS, Bauer D, Stone K, Ensrud K, Jamal S, et al. Endogenous hormones and the risk of hip and vertebral fracture among older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1998;339:733-8.
44. Ahmed LA, Schirmer H, Berntsen JK, Fonnebo V, Joaquimsen RM. Features of the metabolic syndrome and the risk of non-vertebral fractures: The Tromso study. Osteoporos Int 2006;17:426-32.
45. Sivas F, Alemdaroglu E, Elverici E, Kulug T, Ozoran K. Serum lipid profile: its relationship with osteoporotic vertebrae fractures and bone mineral density in Turkish postmenopausal women. Rheumatol Int 2008;29:885-90.
46. Jadhav SB, Jain GK. Statins and osteoporosis: new role for old drugs. J Pharm Pharmacol 2006;58:3-18.
47. Gonyeau M. Statins and osteoporosis: a clinical review. Pharmacotherapy 2005;25:228-43.
48. Mundy G, Garret R, Harris S. Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins. Science 1999;286:1946-9.
49. Wang P, Solomon DH, Mojun H, Avorn J. HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of hip fractures in ederly patients. JAMA 2000;283:3211-6.
50. Meier C, Schlienger R, Kraenzlin ME, Schlegel B, Jick H. HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of fractures. JAMA 2000;283:3205-10.
51. Chan KA, Andrade SE, Boles M, Buist DS, Chase GA, Donahue JG, et al. Inhibitors of hydroxymethylglutaryl-CoA reductase and risk of fracture among older women. Lancet 2000;355:2185-8.
52. Rejnmark L, Olsen M, Johnsen SP, Vestergaard P, Sorensen HT, Mosekilde L. Hip fracture risk in statin users- a population. Based Danish case-control study. Osteoporos Int 2004;15:452-8.
53. Ray WA, Daugherty JR, Griffing MR. Lipid-lowering agents and the risk of hip fracture in a Medicaid population. Inj Prev 2002;8:276-9.
54. Schoofs MW, Sturkenboom MC, Van der Klift M, Hofman A, Pols HA, Striker BH. HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of vertebral fracture. J Bone Miner Res 2004;19:1525-30.
55. Pedersen T, Kjekshus J. Statin drugs and the risk of fracture. 4S Study Group. JAMA 2000;284:1921-2.
56. Reid I, Hague W, Emberson J, Baker J, Tomking A, Hunt D, et al. Effect of pravastatin on frequency of fracture in the LIPID study: secondary analysis of a randomized controlled trial. Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease. Lancet 2001;357:509-12.
57. Van Staa T, Wegman S, De Vries F, Leufkens B, Cooper C. Use of statins and risk of fractures. JAMA 2001;285:1850-5.
58. LaCroix AZ, Cauley JA, Pettinger M, Hsia J, Bauer DC, McGowan J, et al. Statin use, clinical fracture, and bone ?density in postmenopausal women: results from the Women's Health Initiative Observational Study. Ann Intern Med 2003;13