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Osteoporosis en enfermedades reumáticas e inducidas por glucocorticoides

REVISIONES ( PDF )   Rev Osteoporos Metab Miner 2017 9;1:38-49

Maldonado G1, Messina O2, Moreno M3, Ríos C4

1 Universidad de Especialidades Espíritu Santo - Samborondón (Ecuador)
2 Hospital Cosme Argerich - Buenos Aires (Argentina)
3 Hospital Luis Vernaza. Guayaquil (Ecuador)
4 Centro de Reumatología y Rehabilitación - Guayaquil (Ecuador)

PALABRAS CLAVE: osteoporosis, enfermedades reumáticas, glucocorticoides.


La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por disminución de la densidad mineral ósea con alteraciones de la microarquitectura del hueso y aumento del riesgo de fractura. Se ha demostrado que depende de procesos fisiológicos y secundarios a otras patologías como son las enfermedades reumáticas, e incluso asociado al uso de glucocorticoides siendo esta la causa más frecuente de osteoporosis asociada a fármacos, y que a su vez representa una problemática de gran magnitud en la actualidad. Debido a esto, se presenta esta revisión con el fin de recalcar la importancia clínica de la osteoporosis en las enfermedades reumáticas e inducidas por glucocorticoides.

Introducción
La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por disminución de la densidad mineral ósea con alteraciones de la microarquitectura del hueso y aumento del riesgo de fractura. Es de origen multifactorial, participando en su etiología factores genéticos y ambientales.
Se clasifica como primaria cuando depende de procesos fisiológicos, como es el caso de la menopausia y envejecimiento normal, y secundaria cuando está condicionada por otras patologías o en relación a medicamentos, como es el caso de las osteoporosis secundarias a enfermedades reumáticas y la osteoporosis inducida por glucocorticoides (OIG).
El amplio uso de los glucocorticoides en la actualidad ha provocado que la OIG sea la causa más frecuente de osteoporosis inducida por fármacos, constituyendo así un problema de gran magnitud a nivel mundial. Se ha estimado que aproximadamente el 0,5% de la población general y el 1,7% de las mujeres mayores de 55 años reciben glucocorticoides orales y, a pesar de que existen métodos diagnósticos y medidas adecuadas para prevenir la OIG, menos del 14% recibe algún tipo de tratamiento para evitar la pérdida de masa ósea debido a los glucocorticoides [1,3].
En pacientes con enfermedades reumáticas como la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso sistémico (LES), la espondilitis anquilosante (EA), la polimialgia reumática, y las vasculitis, entre otras, la osteoporosis es una comorbilidad asociada. Esto puede ser debido al uso de glucocorticoides por largos periodos de tiempo como parte de la terapia habitual de estas patologías, o también puede estar asociado a la actividad inflamatoria de la enfermedad y su impacto sobre el hueso; en cualquier caso, estos pacientes son más propensos a sufrir fracturas por fragilidad, lo que conlleva una disminución de la calidad de vida [3,4].
La relevancia clínica de la osteoporosis en las enfermedades reumáticas está subestimada. Los estudios han demostrado que los pacientes con AR que reciben glucocorticoides orales, y que se sometieron a una densitometría ósea de control, presentaron osteopenia/osteoporosis en un 23% de los casos, y de ellos el 42% recibió al menos un medicamento para reducir la pérdida de hueso [3].
Esto demuestra una apreciación insuficiente del problema clínico y una falta de consenso sobre la detección y el tratamiento de osteoporosis en las enfermedades reumáticas.

Efectos de la inflamación en el recambio óseo
Los determinantes de la inflamación sobre el hueso son las citoquinas proinflamatorias. Así, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-?), las interleuquinas (IL) 1 y 6 (IL-1 e IL-6) favorecen la resorción ósea, al promover directa o indirectamente la osteoclastogénesis. La IL-17 aumenta la expresión del ligando del receptor activador para el factor nuclear ? B (RANK-L), que a su vez es parte fundamental del proceso de resorción ósea (Figura 1).

El TNF actúa en las vías de señalización proinflamatorias dentro de las articulaciones, influyendo en el recambio óseo, al mismo tiempo que parece estar involucrado en el desarrollo de erosiones óseas y la progresión de la osteoporosis. Además, se ha demostrado que el TNF promueve la formación de células preosteclásticas que expresan el receptor activador para el factor nuclear ? B (RANK), promueve la sobreexpresión de RANK-L respecto de la osteoprotegerina (OPG) e inhibe la maduración y función de los osteoblastos, debido a que aumenta la expresión de los fibroblastos sinoviales [5].
La relación entre las citoquinas proinflamatorias y la resorción está bien establecida; sin embargo, no existe evidencia suficiente acerca de la relación entre las citoquinas y la formación de hueso. Se conoce que las IL-4, IL-12, IL-8 y el interferón promueven la formación ósea debido al aumento de la relación OPG/RANKL, inhibiendo así la osteoclastogénesis [6].
Por otro lado, el osteoblasto produce citoquinas; en su estado inmaduro promueve la formación de RANK-L y en su estado maduro la producción de OPG, dejando en evidencia que el proceso de maduración de los osteoblastos es fundamental para equilibrar la relación entre el proceso inflamatorio y la masa ósea [6].
Rifas y Weitzmann descubrieron una citoquina y la llamaron factor de secreción osteoclastogénica activador de células T (SOFAT), y demostraron que induce la producción osteoblástica de IL-6 y la formación de osteoclastos en ausencia de osteoblastos o RANKL, y que es insensible a los efectos de la OPG; esto demuestra que SOFAT es un potente inductor de la producción de IL-6, jugando un papel fundamental en la respuesta inflamatoria local, y puede exacerbar indirectamente la destrucción ósea en la artritis reumatoide mediante múltiples procesos mediados por la IL-6 [7].
Los procesos inflamatorios agudos y crónicos en las enfermedades reumáticas generan daño óseo debido a que la inflamación incrementa el número y la actividad de los osteoclastos y, al mismo tiempo, la activación de las células T. Durante procesos infecciosos aumenta la producción de RANKL, que, a su vez, estimula la osteoclastogénesis. Se ha demostrado que la aplicación de OPG puede revertir este efecto en patologías como la AR y la periodontitis [8].

Osteoporosis en enfermedades reumáticas específicas
Se conoce que los sujetos con antecedentes de enfermedades autoinmunes crónicos tienen un mayor riesgo de desarrollar osteoporosis por diferentes causas, como pueden ser alteraciones específicas que inciden en el metabolismo óseo, con inducción de pérdida y en ocasiones por inhibición de formación, o por cumplir factores de riesgo clásicos, como son: sexo (predominio en mujeres), poca actividad física, enfermedad de base, tabaquismo, bajo índice de masa corporal (IMC), déficit de vitamina D, etc. (Tabla 1).

El Foro Multidisciplinar en el Manejo del Paciente con Alto Riesgo de Fractura Osteoporótica (ARF) ha sugerido clasificar los factores de riesgo de la siguiente manera [9]:
- Claves: edad superior a los 70 años, antecedentes de fractura previa por fragilidad (vertebral o de cadera), ingesta de glucocorticoides (7,5 mg/día durante 3 meses o más) y DMO (T-score ?3).
- Importantes: antecedentes maternos de fractura de cadera, IMC ?20, caídas frecuentes en personas de edad avanzada, mediciones bajas en actividad y función física.
- Moderados: niveles de 25(OH)-vitamina D ?30 ng/dl, algunos factores nocivos relacionados con el estilo de vida (tabaquismo, ingesta excesiva de alcohol, sedentarismo o consumo excesivo de café).

Artritis Reumatoide (AR)
La AR es una enfermedad inflamatoria autoinmune de origen desconocido que es más frecuente en mujeres jóvenes, entre la tercera y quinta décadas de la vida [4]. Es una enfermedad deformante e invalidante que afecta directamente la articulación provocando, erosiones óseas, que terminan por lesionar la articulación y como resultado se produce deformidad articular.
La osteoporosis es una complicación habitual de la AR, y se clasifica de la siguiente manera [10]:
- Yuxtaarticular: temprana y secundaria a factores locales.
- Generalizada: tardía y de origen multicausal (reposo, drogas, actividad de la enfermedad, grado de alteración funcional y deterioro de la masa muscular).
La frecuencia de osteoporosis en la AR es variable; un estudio realizado por Sinigaglia y cols. reportó una incidencia de osteoporosis del 10-56% en pacientes con AR [3]. Forblad agregó que este rango dependerá de la población estudiada, y recalcó la importancia del daño articular en la AR y la osteoporosis generalizada [11].
Los pacientes con AR tienen mayor riesgo de sufrir fracturas en comparación con la población general. Un estudio retrospectivo con 30.262 pacientes demostró que tienen mayor riesgo de fractura de cadera (RR=2,0) y de columna (RR=2,4) vs. el grupo control, y el riesgo aumentó debido al uso prolongado de corticoides (RR=3,4) [12].
El alto riesgo de fractura en pacientes con AR también se ha asociado a factores específicos de la enfermedad [13] (Tabla 2).

El uso de corticoides es un predictor independiente de la disminución de masa ósea a nivel lumbar y femoral. Un régimen de esteroides a dosis bajas (5 mg de prednisona) se asocia con un aumento del 50% en el riesgo de osteoporosis [14]. Esto demuestra que el tratamiento con corticoides orales de más de 5 mg de prednisona es capaz de reducir la masa ósea con un rápido aumento en el riesgo de fractura durante el período de tratamiento [15,16]. Teniendo en cuenta este factor de riesgo el comité del American College of Rheumatology (ACR) recomienda el cribado de osteoporosis mediante la DMO e instaurar tratamiento en pacientes con valores de T-score ?1,0, de preferencia con bifosfonatos y suplementos de calcio y vitamina D. Se debe monitorizar a estos pacientes anualmente y el tratamiento debe continuar mientras recibe glucocorticoides [17].
Estudios longitudinales y transversales han demostrado que los fármacos modificadores de la enfermedad (DMARDs), como el metrotexate, no tienen efectos adversos sobre la masa ósea [18]. La terapia con anti-TNF (infliximab) ha demostrado efectos positivos frente la masa ósea [19]; se cree que el efecto protector óseo no solo se debe a la disminución de la actividad de la enfermedad, sino también al papel que juega la citoquina TNF en la osteoclastogénesis [20,21]. En cuanto al tocilizumab (inhibidor de la IL-6), su papel es fundamental, ya que la IL-6 interviene en el proceso inflamatorio y osteoclastogénico [13].
El estudio CAMERA II, analizó a pacientes con AR temprana que estaban bajo un tratamiento con metrotexate y 10 mg de prednisona y se les añadió 500 mg de calcio, 400 UI de vitamina D y alendronato/risendronato durante dos años; mediante DMO se demostró un aumento de masa ósea en columna lumbar del 2,6% durante el primer año de tratamiento profiláctico sin importar el uso de glucocorticoides, demostrando que la adición de 10 mg de prednisona diarios en un tratamiento basado en metrotexate no conduce a la pérdida ósea en los pacientes con AR temprana [22].
Es evidente que la calidad de vida de estos pacientes se ve afectada. Un estudio realizado por Riggs y Melton demostró que una fractura de cadera tiene un rango de mortalidad del 10-20% en los 6 meses subsecuentes, el 50% de estos pacientes no podrán caminar sin ayuda de objetos externos como bastones, andadores, etc., y el 25% de ellos necesitarán ayuda domiciliaria durante largos períodos [23].

Lupus Eritematoso Sistémico (LES)
El LES es una enfermedad autoinmune de origen desconocido que se presenta con mayor frecuencia en mujeres jóvenes [4]. La osteoporosis es también una enfermedad asociada, y probablemente causada por los tratamientos que generan un efecto negativo sobre el hueso o por disfunción ovárica inducida por algunos inmunosupresores [24].
La pérdida de masa ósea en LES podría ser el resultado de varios mecanismos, aquellos que dependen de la propia enfermedad y los que están relacionados con el tratamiento (Tabla 3).

El mecanismo responsable de la pérdida de masa ósea en los pacientes con LES que reciben corticoides es el aumento marcado de resorción ósea y el déficit de maduración del osteoblasto, así como la mineralización ósea. La DMO comienza a descender a partir del tercer mes de uso de glucocorticoides y avanza rápidamente hasta los seis meses; a partir de este período, la curva desciende de forma gradual [25].
Un estudio realizado por Houssiau y cols. en mujeres pre-menopáusicas con diagnóstico definitivo de LES, demostró que los pacientes que no habían recibido corticoides tenían una DMO de cadera más baja en comparación con los controles sanos, lo que indica que la enfermedad por si sola es un factor de pérdida de hueso [26].
Una revisión sistemática realizada por Wang y cols. demostró que los pacientes con LES tienen niveles inferiores de DMO que la población en general, y que no solo ocurre en un lugar específico, sino que existe pérdida de masa ósea en todos los lugares estudiados (cuello de fémur, columna lumbar y cadera). Además se demostró un incremento del riesgo de fractura (RR=1,97) [27].
Jacobs y cols., en un estudio prospectivo de 6 años de seguimiento en pacientes con LES, demostraron una asociación entre la pérdida de DMO en columna lumbar y el uso de corticoides a altas dosis. Además se demostró una pérdida de masa ósea con el uso de inmunosupresores y antimaláricos de base [28].
En cuanto a la asociación entre los niveles séricos inferiores de vitamina D en estos pacientes y la pérdida de masa ósea, se cree que la deficiencia se debe a la exposición solar reducida por la fotosensibilidad de estos pacientes, además del uso de corticoides y la insuficiencia renal [29]. El mecanismo por el cual estos pacientes tienen una menor absorción de calcio radica en una disminución de la transformación de 25(OH)-vitamina D a 1,25(OH)2-vitamina D (calcitriol). Esta asociación ha sido demostrada en estudios transversales [29-31], de ahí la importancia de la determinación de los niveles de 25(OH)-vitamina D en pacientes con LES.
Los pacientes con LES y compromiso neurológico (epilepsia, accidentes cerebrovasculares, etc.) comprenden el grupo de mayor riesgo de fracturas; esto es debido a que son más propensos a las caídas y a los efectos adversos de los antiepilépticos [32].

Espondilitis Anquilosante (EA)
La EA forma parte del grupo de las espondiloartropatías seronegativas (SpA), un grupo de trastornos articulares inflamatorios que incluye, además, la artritis psoriásica, la enfermedad inflamatoria intestinal y la artritis reactiva. La EA es la forma típica de las SpA con síntomas relacionados con artritis, entesitis, sacroilitis, entre otros. La localización de la enfermedad primaria se cree que es la entesis, es decir, la zona en la que los tendones y los ligamentos se insertan en el hueso [4].
El compromiso axial genera un impacto negativo óseo y aumenta el riesgo de fractura vertebral debido a la inflamación continua, que da como resultado una disminución de la masa ósea y la anquilosis progresiva, junto con la proliferación ósea [33].
La osteoporosis puede ocurrir debido a la inactividad física, la disminución de la movilidad de la columna relacionada con el dolor, la rigidez y la anquilosis, además de la participación subclínica de la enfermedad intestinal [34].
La prevalencia de la osteoporosis en la EA es de aproximadamente un 14-27% en columna vertebral y un 4-14% en cadera [35,36]. Mediante la utilización de las definiciones visuales y morfométricas del tamaño vertebral, la prevalencia de fracturas en este grupo de pacientes es del 10-30% [37,38].
Prieto y cols. demostraron una fuerte asociación entre la EA y las fracturas vertebrales. Estos pacientes tienen 5 veces más riesgo de fractura en comparación con un grupo control; además, observaron que los primeros 2,5 años de evolución de la enfermedad son críticos debido a que el pico de riesgo de fractura aumenta, y se cree que es secundario al estado inflamatorio [33]. Estos datos son similares a los expuestos por Van der Wijden y cols., lo que sugiere que las fracturas en la EA están asociadas a exacerbaciones de la enfermedad. Además, demostraron que las fracturas vertebrales fueron más frecuentes en hombres [39].
Es importante recalcar que este grupo de pacientes tiene un riesgo elevado de sufrir fracturas vertebrales; sin embargo, no tienen mayor riesgo de fracturas no-vertebrales.

Artritis Psoriásica (APs)
La APs también forma parte de las espondiloartropatías seronegativas. Los estudios sobre la afectación ósea en estos pacientes son escasos, probablemente porque la frecuencia de la enfermedad es menor que la de la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico; sin embargo, se ha demostrado que existe una relación entre los marcadores inflamatorios (TNF, IL-6, interferón-gamma o IFN-?) y la pérdida de masa ósea [40].
Keller y cols. demostró que el grupo de pacientes con APs severa tienen valores de pérdida de masa ósea inferiores a aquellos pacientes con APs leve-moderada, dejando en evidencia que el factor inflamatorio juega un papel fundamental en la resorción ósea [40].
Dreiher y cols. analizaron 7.939 pacientes con psoriasis. La prevalencia de osteoporosis fue significativamente mayor frente al grupo control y más frecuente en mujeres. Sin embargo, se observó que en el grupo de hombres la osteoporosis fue el resultado de la enfermedad sistémica (APs), mientras que en las mujeres se demostró que era a causa de una deficiencia de estrógenos. Además se destacó que las mujeres son diagnosticadas antes que los hombres debido a que, por lo general, las mujeres son referidas a una evaluación ósea de manera rutinaria [41].

Osteoartrosis (OA)
La osteoartrosis es una enfermedad degenerativa que se presenta habitualmente por encima de los 45 años y cuyo origen es multifactorial, siendo la enfermedad articular más frecuente [4].
La artrosis, junto con la osteoporosis, representan las dos etiologías que afectan la estructura ósea y articular en la población anciana y a su vez son la primera causa de deterioro de la calidad de vida [42].
Yoshimura y cols. realizaron un estudio de seguimiento de 10 años en pacientes con artrosis lumbar y osteoporosis. La incidencia acumulada de artrosis lumbar en 10 años dentro del rango de edad de 40-79 años fue del 25,8% en hombres y el 45,2% en mujeres. A su vez, existió una relación significativa entre la presencia de osteoporosis lumbar y la incidencia de artrosis lumbar [42].
La relación inversa de la artrosis y osteoporosis ha sido debatido durante años. Zhang y cols. comprobaron las estructuras mecánicas y microestructurales del hueso trabecular subcondral de mujeres postmenopáusicas con artrosis y osteoporosis, mediante la determinación del volumen óseo fraccional y la densidad mineral ósea. El grupo de pacientes con artrosis demostró tener mayor volumen óseo fraccional frente al grupo de pacientes con osteoporosis. Sin embargo, la relación con la densidad ósea no fue significativa [43].
En cuanto a la producción de fracturas, en estos pacientes se cree que el factor causal son las caídas. Un estudio longitudinal mundial de osteoporosis determinó que aproximadamente el 40% de la población estudiada presentó artrosis, y la relación directa con las fracturas no fue significativa después del ajuste por caídas incidentales. Sin embargo, el riesgo relativo ajustado para la osteoartrosis como predictor de caídas fue de 1,24 (IC del 95%, 1,22 - 1,26; p<0,0001). Además, las mujeres postmenopaúsicas con artrosis tenían un 25% más riesgo de caída que el grupo de mujeres sin presencia de ella [33].

Osteoporosis inducida por glucocorticoides (OIG)
La OIG es la causa más común de osteoporosis secundaria. Se ha demostrado que el tratamiento prolongado con 2,5-5 mg diarios de prednisolona eleva el riesgo de fractura vertebral y de cadera [16,44].
La OIG afecta con mayor frecuencia las áreas de hueso trabecular (columna lumbar y fémur proximal). Las fracturas pueden ocurrir en aproximadamente el 30-50% de los pacientes que reciben corticoides de manera prolongada [44].
En la tabla 4 se describen algunos factores de riesgo para la OIG.

Fisiopatología
Los glucocorticoides tienen un efecto directo e indirecto sobre el metabolismo al bloquear las acciones de la vitamina D y la absorción de calcio, lo que conlleva a una disminución del calcio sérico y un aumento de los niveles de parathormona (PTH) [32]. Sin embargo, la elevación de la PTH no explica en su totalidad la pérdida ósea por exposición a glucocorticoides [45].
Durante el período inicial de tratamiento con corticoides aumenta la resorción ósea, lo que genera una disminución brusca de la densidad ósea y aumenta el riesgo de fractura [45].
El mecanismo específico por el cual los corticoides inducen la resorción ósea es por la activación del receptor RANKL y el factor estimulante de macrofágos (MCSF); estos dos componentes son parte fundamental de la osteoclastogénesis junto con la disminución del receptor de OPG [46].
En cuanto a la formación ósea, esta se ve afectada debido a la inhibición de las células precursoras de osteoblastos y a un aumento de la apoptosis osteoblástica [45]. Además, se produce una inhibición de la función de los osteoblastos maduros y una supresión de los factores de crecimiento (IGF1) en las células óseas, junto con un aumento de la apoptosis de los osteocitos [47,48] (Tabla 5).


Evaluación
Los pacientes con osteoporosis deben ser investigados de acuerdo a las posibles causas que desencadenan la pérdida de masa ósea (Tabla 6). Durante el examen físico es importante medir la altura del paciente y comparar con mediciones anteriores, con el fin de evaluar posibles fracturas vertebrales asíntomáticas.


Tratamiento
Es común encontrar en estos pacientes niveles subóptimos de vitamina D y calcio. Debido a esto, se debe implementar un tratamiento de corrección de estos niveles.
En los pacientes que inicien tratamiento con glucocorticoides durante más de 3 meses a dosis >5 mg/día, es necesario instaurar tratamiento preventivo de pérdida de masa ósea, y en aquellos pacientes que ya están siendo tratados se debe realizar una densitometría ósea, con el fin de valorar la reducción de masa ósea y el posible riesgo de fractura [17,49].
Debido al incremento de uso de corticoides y la prevalencia de osteoporosis secundaria, varias sociedades internacionales han descrito guías de tratamiento; sin embargo, no existe un consenso mundial al respecto [50-53]. En el 2010 el ACR (American College of Rheumatology) publicó unas guías para el manejo de la OIG de acuerdo al FRAX® (Figuras 2 y 3) [54].

Tratamiento no farmacológico
El manejo y prevención de la OIG en cuanto al tratamiento no farmacólogico, es similar al de osteoporosis primaria, y consiste en eliminar los factores de riesgo modificables [55]:
- Tabaquismo.
- Consumo de alcohol (?3 unidades/día).
- Sedentarismo (consumo de energía ?1.682 kcal/día).
- Dieta elevada en sodio (principalmente en presencia de hipercalciuria).
- Índice de masa corporal disminuido.
Los pacientes con edad avanzada, requieren de ayuda especial para evitar caídas, las cuales son el principal factor de riesgo para fracturas.

Calcio
El calcio y la vitamina D son elementos nutricionales considerados esenciales en cualquier opción terapéutica para la osteoporosis.
Se ha demostrado que el uso de carbonato de calcio a una dosis de 1.000 mg/día, no previene la pérdida de masa ósea ni disminuye el riesgo de fractura en pacientes que iniciaran tratamiento prolongado con corticoides, principalmente en mujeres post-menopáusicas. Debido a esto no está indicado para prevención primaria [56]; sin embargo, como prevención secundaria se ha evidenciado que existe un mantenimiento de los niveles de DMO en columna lumbar en mujeres post-menopáusicas con el uso de 500 mg/día de carbonato de calcio acompañado de 0,25 µg/día de calcitriol [55].

Vitamina D
Las formas activas de la vitamina D (alfa-calcidol y calcitriol) y las no activas (colecalciferol y ergocalciferol) previenen la pérdida de masa ósea en usuarios crónicos de glucocorticoides [55].
El uso de calciferoles previene la reducción de masa ósea, pero no reducen la incidencia de fracturas [57]. En contraste con las formas no activas, el uso de alfacalcidol a una dosis de 0,25-1,0 µm/día más 500 mg/día de calcio previene la reducción de masa ósea y disminuye el riesgo de fractura (vertebral y no vertebral) [58].
La combinación de calcio y alfa-calcidol ha sido la única que ha demostrado una reducción significativa de riesgo de fractura vertebral; sin embargo, no muestra efecto en cuanto a fracturas no vertebrales [58].
Estudios aleatorizados han demostrado que una dosis de 700-800 UI de vitamina D reduce el riesgo de fractura de cadera y fracturas no vertebrales en pacientes de edad avanzada [59]. Para adultos mayores de 50 años, la National Osteoporosis Foundation recomienda 800-1.000 UI de vitamina D por día. No obstante, algunos expertos recomiendan 1.000-2.000 UI diarias, siendo 4.000 UI/día el límite de seguridad [60].

Bifosfonatos

El uso de bifosfonatos ha demostrado un efecto positivo en la pérdida de masa ósea en pacientes que han sido tratados con glucocorticoides durante períodos prolongados [55].
En estudios controlados de 3-5 años de observación, se ha demostrado que los bifosfonatos reducen las fracturas vertebrales y no vertebrales incluyendo la de cadera [61]. En un metaanálisis realizado por Kanis y cols. se evidenció que existe una reducción significativa de fracturas no vertebrales en comparación con el grupo control [62].
Se recomienda el uso de bifosfonatos durante los primeros dos años de la OIG, pero no existe suficiente evidencia para un tratamiento a largo plazo [61].
Los bifosfonatos han sido durante los últimos años los fármacos de elección más utilizados para el tratamiento de la osteoporosis. Los bifosfonatos aprobados para el tratamiento de osteoporosis inducida por glucocorticoides son: etidronato, alendronato, risedronato y ácido zoledrónico. Dentro de las contraindicaciones a la terapia se incluyen la hipersensibilidad o la hipocalcemia; además, deben ser manejados bajo vigilancia en aquellos pacientes con una función glomerular deficiente (?30 ml/min de tasa de filtrado glomerular para risendronato o ibandronato y ?35 ml/min para alendronato y zoledronato) [63].
El uso de alendronato 5-10 mg/día durante 48 semanas, ha demostrado incrementar la masa ósea [64,65]. Un estudio realizado por Adachi y cols. demostró un aumento de densidad mineral ósea de columna lumbar en un 2,8% (5 mg/día) y 3,9% (10 mg/día) en pacientes con terapia prolongada de glucocorticoides [66]. Risendronato a dosis de 5 mg/día incrementa la masa ósea y también reduce el riesgo de fractura [67].
El acido zoledrónico esta aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) para el tratamiento y prevención de osteoporosis en hombres y mujeres postmenopáusicas, así como de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. La dosis adecuada de acido zoledrónico es de 5 mg vía intravenosa en infusión una vez al año, la cual ha demostrado reducir el riesgo de fractura de columna, fractura no vertebrales y cadera en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis [68].

Teriparatida
Teriparatida es un análogo de la PTH obtenido mediante la técnica recombinante de ADN (PTH-1-34). Este agente análogo aumenta la función osteoblástica y disminuye la apoptosis de los osteocitos [55].
El uso de teriparatida a dosis de 20 mg/día subcutáneo debe ser considerado como tratamiento para la OIG, debido a que aumenta significativamente la densidad mineral ósea en este grupo de pacientes, además de reducir las fracturas vertebrales. Sin embargo, no tiene efecto en fracturas no vertebrales [69].
Debido al alto costo de teriparatida, se recomienda su uso cuando fallan los bifosfonatos [69], es decir, cuando a pesar de recibir tratamiento con bifosfonatos la masa ósea sigue disminuyendo; frente a fracturas en presencia de bifosfonatos; o si están contraindicados [55].

Denosumab
Denosumab es un anticuerpo frente a RANKL, que es utilizado para el tratamiento de la osteoporosis primaria. Sin embargo, el estudio realizado por Dore y cols. en pacientes con artritis reumatoide bajo tratamiento con GC, demostró un aumento de la densidad mineral ósea y una reducción de la resorción, en comparación con el placebo [70].
Debido a que denosumab no es filtrado por los riñones, puede ser una opción terapéutica para los pacientes con disfunción renal que no toleren los bifosfonato [70].
El uso de denosumab para el tratamiento de osteoporosis inducida por GC no ha sido aprobado aún, encontrándose su estudio en fase III [71]. Se necesita mayor evidencia para poder demostrar su utilidad en la OIG [61].

Odanacatib
Odanacatib es un inhibidor de la proteasa catepsina-K la cual induce la degración ósea mediante los osteoclastos [72]. Un estudio en fase II realizado por Bone y cols., que utilizaron odanacatib 50 mg una vez por semana, demostró un aumento de densidad mineral ósea en columna lumbar (5,5% vs. 0,2% en grupo control) y cadera 5,5% (3,2% vs. 0,9% en grupo control) [73]. Sin embargo, no existen suficientes estudios controlados para determinar el uso adecuado de este fármaco en OIG, además de no haber sido aprobado por la FDA hasta el momento.
Inhibidores de la Esclerostina
El mecanismo responsable de la inhibición de formación ósea en pacientes con terapia prolongada con glucocorticoides, es la reducción de la vida media y actividad de los osteoclastos. Se ha demostrado que los glucocorticoides alteran la formación de células óseas mediante la reducción de la proliferación de osteoblastos y supresión de factores de crecimiento [49]. Debido a esto, los nuevos enfoques terapéuticos se basan en mantener la viabilidad de los osteoblastos y osteocitos en presencia de los glucocorticoides.
La esclerostina (Sost) es una proteína producida por los osteocitos y su función principal es inhibir la maduración del osteoblasto [74-76]. Un estudio realizado por Yao y cols. demostró un aumento de la expresión de los genes de la esclerostina en pacientes expuestos a una terapia con GC durante 28 días [77].
Se han desarrollado unos anticuerpos monoclonales a la esclerostina (Scl-Ab) actualmente conocidos como romosozumab (AMG 785), blosozumab y BPS804, que inhiben la actividad de la esclerostina y así estimular la formación ósea [76,78].
Yao y cols. utilizaron Scl-Ab en modelos de ratones que estaban expuestos a 4 mg/kg/día de metilpredinolosona, y en ellos se evidenciaron volúmenes óseos de hueso trabecular (Tb-BV/TV) en columna lumbar y cuello de fémur más bajos, menos masa cortical en tercio medio del fémur y menor resistencia ósea cortical, comparado con el grupo placebo. Además, los modelos que recibieron 25 mg/kg de Scl-Ab tuvieron un incremento del 60-125% de Tb-BV/TV y un aumento de la resistencia vertebral del 30-70% [79].
Los estudios realizados hasta al momento han demostrado que los inhibidores de la esclerostina pueden ser una opción terapéutica futura para el manejo de pacientes con osteoporosis severa [80].


Conclusión
La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por disminución de la densidad mineral ósea con alteraciones de la microarquitectura del hueso y aumento del riesgo de fractura.
Los glucocorticoides son la primera causa de osteoporosis secundaria, siendo este un factor independiente de morbilidad y mortalidad en estos pacientes, debido a que la pérdida progresiva de masa ósea y aumento del riesgo de fractura se inicia poco después del inicio del tratamiento con glucocorticoides.
Es importante identificar, y si es posible corregir, los factores de riesgo y comorbilidades en este grupo de pacientes, iniciar medidas de prevención y consejos de promoción de la salud como cambio de hábitos, y dar suplementos de calcio y vitamina D, además del tratamiento específico.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1889-836X2017000100007


BIBLIOGRAFÍA:

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