PDF )   Rev Osteoporos Metab Miner. 2021; 13 (2): 84-97
DOI: 10.4321/S1889-836X2021000200007

Casado E1, Quesada JM2, Naves M3, Peris P4, Jódar E5, Giner M6, Neyro JL7, Del Pino J8, Sosa M9, De Paz HD10, Blanch-Rubió J11
1 Servicio de Reumatología. Hospital Universitari Parc Taulí. Institut d’Investigació I3PT. Sabadell. Barcelona (España)
2 Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC). Hospital Universitario Reina Sofía. Universidad de Córdoba.
Córdoba (España)
3 Unidad de Gestión Clínica de Metabolismo Óseo. Hospital Universitario Central de Asturias. Instituto de Investigación Sanitaria del
Principado de Asturias. Oviedo (España)
4 Servicio de Reumatología. Hospital Clínic. IDIBAPS. CIBERehd. Universidad de Barcelona. Barcelona (España)
5 Departamento de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Quiron Salud Pozuelo. Universidad Europea. Madrid (España)
6 Dpto Citología e Histología Normal y Patológica. Facultad de Medicina. Universidad de Sevilla. Sevilla (España)
7 Academia de Ciencias Médicas de Bilbao. Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario Cruces. Universidad del País Vasco. Baracaldo (España)
8 Servicio de Reumatología. Hospital Universitario de Salamanca. Departamento de Medicina. Universidad de Salamanca. Salamanca (España)
9 Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. Grupo de Investigación en Osteoporosis y Metabolismo Mineral. Hospital Universitario Insular. Unidad Metabólica Ósea. Las Palmas de Gran Canaria (España)
10 Outcomes’10, S.L. Castellón de la Plana (España)
11 Servicio de Reumatología. Hospital Universitario del Mar. Institut d’Investigacions Mèdiques Parc de Salut Mar. Facultat de Ciències de Salut i de la Vida. Universitat Pompeu Fabra. Barcelona (España)

 

Resumen
Objetivo: Proporcionar recomendaciones basadas en la evidencia sobre la prevención y el tratamiento del déficit de vitamina D.
Métodos: Un grupo de trabajo multidisciplinar formado por 10 miembros de la Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral (SEIOMM), formuló las preguntas clínicas de interés. Posteriormente, se realizó una revisión sistemática de la literatura en MEDLINE (PubMed), EMBASE y Cochrane sobre la evidencia disponible para cada una de las preguntas planteadas. Se incluyeron artículos publicados en inglés o español entre el 15 julio 2016 y 31 de diciembre de 2020. Para establecer la fuerza de las recomendaciones y el grado de evidencia se empleó el sistema Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE). Tras la formulación de las recomendaciones, estas se discutieron de manera conjunta en el grupo de trabajo y fueron ratificadas por todos los socios de la SEIOMM.
Resultados y conclusiones: El presente documento establece una serie de recomendaciones sobre las concentraciones óptimas y cribado del déficit de 25-hidroxivitamina D, los requerimientos de vitamina D en diferentes poblaciones, la exposición solar, y las estrategias de suplementación en pacientes con déficit.

Palabras clave: vitamina D, nutrición, 25-hidroxivitamina D, osteoporosis, fractura, colecalciferol, calcifediol.

 

1. Introducción
Desde su descubrimiento, hace un siglo, hemos avanzado en el conocimiento de la que fue denominada erróneamente “vitamina” D. Actualmente sabemos que no es una vitamina, pero la seguimos denominando así por costumbre y consenso tácito. De hecho, se trata de un sistema endocrino, el sistema endocrino de la vitamina D (SEVD), semejante al de otras hormonas esteroideas. El colecalciferol o “vitamina” D3, es el nutriente umbral (fisiológico) del sistema, sintetizado a partir del 7-dehidrocolesterol de la piel, por acción de la radiación solar ultravioleta B (UVB). Esta vía representa alrededor del 80-90% del aporte al organismo, el resto se obtiene de la alimentación (10-20%) [1]. Existe otra isoforma, de aporte nutricional, llamada ergocalciferol o “vitamina” D2 que se encuentra en pequeñas cantidades en alimentos de origen vegetal, levaduras y hongos [2,3], no empleada habitualmente en España.
Tanto el colecalciferol como el ergocalciferol son precursores biológicamente inactivos, que requieren de modificaciones metabólicas para activar la función hormonal del sistema. Mediante la acción de la enzima hepática 25-hidroxilasa (CYP2R1/CYP27A1 y otros) se produce la hidroxilación de colecalciferol y ergocalciferol para formar la 25-hidroxivitamina D3 (caldidiol o calcifediol) y la 25-hidroxivitamina D2 (ercalcidiol), respectivamente. La 25-hidroxivitamina D (suma de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3) tiene una vida media larga (2-3 semanas), es la pro-hormona del SEVD y su medida se emplea como marcador del estatus nutricional del sistema.
La 1,25-dihidroxivitamina D3 es el sustrato para la síntesis de 1,25(OH)2D3 o calcitriol por acción de la 1-α-hidroxilasa (CYP27B1) en el riñón para sus acciones endocrinas, y en las células de múltiples tejidos, órganos y sistemas, como piel, glándula paratiroides, mama, colon, próstata, pulmón, así como en células del sistema inmunológico y del hueso, para sus acciones auto/paracrinas. El calcitriol es la hormona del sistema y tiene una vida media muy corta (5-8 horas).
La 1-α-hidroxilasa del riñón está regulada, mediante un mecanismo de retroalimentación, por la hormona paratiroidea (PTH), cuyo aumento conlleva un incremento en la producción de calcitriol, que, a su vez inhibe la producción de PTH. La hipofosfatemia y el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) también regulan la 1-α-hidroxilasa, aumentando y disminuyendo respectivamente la producción de calcitriol.
La unión del calcitriol al receptor de la vitamina D (VDR), un factor de transcripción nuclear presente en células de múltiples órganos, determina la acción endocrina sistémica y auto/paracrina del SEVD (Figuras 1 y 2).

 

El sistema emplea la enzima 24-α-hidroxilasa (CYP24A1), tanto en el riñón (mediante control endocrino) como en otras células y tejidos, para a partir de 25-hidroxivitamina D y 1,25-dihidroxivitamina D formar los metabolitos inactivos 24,25-dihidroxivitamina D y 1,24,25-trihidroxivitamina D, que derivan tras varias oxidaciones en ácido calcitroico, y otros metabolitos glucurónicos o sulfatos que se eliminan principalmente por la bilis, constituyendo un importante sistema de regulación catabólica del metabolismo del SEVD.
En la sangre, los metabolitos del SEVD son transportados en un 88% por la proteína transportadora de la vitamina D (DBP), y en un 10% por la albúmina, circulando tan solo un 1-2% de forma libre [4].
La acción principal del SEVD, por mediación del calcitriol, es la regulación de la homeostasis del calcio y del fósforo y la mineralización del esqueleto, y lo hace en 4 órganos: principalmente en intestino, favoreciendo la absorción de calcio y fósforo; riñón, aumentando la reabsorción tubular de ambos; paratiroides, inhibiendo la secreción de PTH; y hueso, regulando la diferenciación de osteoclastos y osteoblastos y la producción de proteínas reguladoras de la mineralización como la osteopontina y la osteocalcina [5].
El déficit mantenido de vitamina D se ha asociado a un retraso del crecimiento y raquitismo en niños, y osteomalacia y osteoporosis en adultos [6].
El SEVD modula la expresión de más del 3% de todos los genes del organismo, por lo que regula diferentes procesos fisiológicos en otros órganos y sistemas, como por ejemplo, el músculo, el sistema inmune innato y adaptativo, el sistema cardiovascular o el páncreas, y regula el crecimiento celular y secreción hormonal en todo el organismo (Figura 2).
Por eso, hoy en día, sabemos que la deficiencia funcional del SEVD se asocia no solo con raquitismo, osteomalacia y osteoporosis, sino también con un mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares, inmunológicas, dermatológicas, metabólicas, depresión, infecciones, infertilidad tanto masculina como femenina, preeclampsia y otros efectos sobre el desarrollo fetal en mujeres embarazadas, e incluso cáncer [8-16]. En este sentido, en este último año se ha sugerido que la suplementación con colecalciferol o calcifediol podría tener un efecto beneficioso en pacientes con COVID-19, un aspecto que se discute de forma extensa en el documento de posicionamiento de la SEIOMM sobre COVID-19 y vitamina D [17].
La medición de la concentración total de 25-hidroxivitamina D circulante constituye un biomarcador robusto y fiable del estatus nutricional del SEVD. Es empleada por autoridades sanitarias y Sociedades Científicas en Europa y América para establecer el estatus de normalidad, que hoy sigue siendo motivo de debate.
A pesar de la alta prevalencia de la deficiencia de “vitamina D”, incluso en países desarrollados, con alta radiación solar o con facilidad para acceder a la suplementación, como sucede en España [18-20], no existe un consenso universal para establecer unas recomendaciones en la prevención y tratamiento de la misma.
El presente documento pretende actualizar el documento de posición sobre las necesidades y niveles óptimos de 25-hidroxivitamina D desarrollado por la SEIOMM en el 2011 [21], a partir de la evidencia científica acumulada en los últimos años, y elaborar una serie de recomendaciones consensuadas por expertos de diferentes disciplinas sobre la prevención y tratamiento del déficit de vitamina D, centrándose únicamente en la salud musculoesquelética.

2. Metodología
Las recomendaciones del presente documento se han elaborado en diferentes etapas, definidas a continuación:
1) Pregunta clínica: Un grupo de trabajo multidisciplinar, compuesto por 10 médicos e investigadores con experiencia en el manejo de la deficiencia de la vitamina D, formuló las preguntas clínicas relevantes referidas a los aspectos relacionados con la vitamina D tratados en el presente documento.
2) Revisión sistemática de la literatura: Un equipo independiente, formado por 1 médico y 1 investigador, realizó una revisión sistemática de la literatura sobre estudios relacionados con la prevención y el manejo del déficit de vitamina D. La búsqueda se realizó consultándose las bases de datos internacionales MEDLINE (vía PubMed), EMBASE y Cochrane (Tabla Suplementaria 1). Se seleccionaron metaanálisis, revisiones sistemáticas, ensayos controlados aleatorizados y estudios observacionales, realizados en humanos y publicados en inglés o español entre el 15 de julio de 2016 y el 31 de diciembre de 2020. Además, las citas potencialmente relevantes de los artículos identificados, así como los sugeridos por el grupo de trabajo fueron incluidos.

 

Los estudios con fármacos antirresortivos u osteoformadores donde el comparador no fue la vitamina D y los estudios realizados en África o Asia (excepto Japón) fueron excluidos.
3) Formulación de las recomendaciones: El grupo de trabajo estableció las recomendaciones de acuerdo al sistema Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) para establecer el grado de evidencia y la fuerza de las recomendaciones [22]. La calidad de la evidencia se clasifica en muy baja ⊕, baja ⊕⊕, moderada ⊕⊕⊕ o alta ⊕⊕⊕⊕. Las recomendaciones se basan en la evidencia, y otros factores como, por ejemplo, el balance riesgo-beneficio o la estimación del consumo de recursos o costes. Se diferencian entre recomendaciones fuertes (expresadas como “recomendamos” y el número 1) y recomendaciones débiles (expresadas como “sugerimos” y el número 2), bien a favor, bien en contra. Todas las recomendaciones fueron debatidas y acordadas por unanimidad.
4) Finalmente, el grupo de trabajo realizó un borrador del presente documento que fue distribuido a todos los asociados de la SEIOMM para su ratificación, disponiendo para ello de un plazo de 15 días naturales para poder realizar cualquier alegación.

3. Relación entre vitamina D y salud musculoesquelética
La deficiencia de 25-hidroxivitamina D y/o las mutaciones tanto del VDR como de la enzima activadora (CYP27B1) ocasionan alteraciones en el músculo y en el hueso [23]. Desde hace mucho tiempo es bien conocida la relación entre la deficiencia de 25-hidroxivitamina D y ciertas enfermedades óseas como la osteomalacia y la osteoporosis [24].

3.1. Concentraciones óptimas de 25-hidroxivitamina D
Recomendación
– Para conseguir los beneficios de salud ósea que aporta la vitamina D se recomienda mantener concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D entre 25 y 50 ng/mL (62,5-125 nmol/L) [1 ⊕⊕⊕ ⃝].
– En pacientes con osteoporosis o con riesgo de fractura se sugiere mantener concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D entre 30 y 50 ng/mL [2 ⊕ ⃝ ⃝ ⃝].

Evidencia
Existe cierta controversia sobre los niveles de 25-hidroxivitamina D necesarios para una óptima salud músculoesquelética. En general los niveles mínimos establecidos en diferentes guías de práctica clínica se sitúan entre 20 y 30 ng/mL. Para población sana la European Food Safety Authority (EFSA) considera suficientes niveles por encima de 20 ng/mL mientras que la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN) considera que deben situarse por encima de 30 ng/mL [25]. La European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO) recomienda niveles por encima de 20 ng/mL para mujeres postmenopáusicas y por encima de 30 ng/mL para ancianos frágiles [26]. Por su parte, la Sociedad Española de Reumatología (SER) recomienda mantener niveles de 25-hidroxivitamina D por encima de 30 ng/mL para la población con osteoporosis [27].
Se ha descrito una asociación entre los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D y la densidad mineral ósea (DMO) y la fuerza muscular [28], y algún estudio sugiere que niveles de 25-hidroxivitamina D iguales o superiores a 24 ng/mL se asocian con una reducción del riesgo de caídas [29] y fracturas en la población general [30]. No obstante, es posible que sean necesarios mayores niveles para obtener otros beneficios más allá de la salud musculoesquelética, teniendo en cuenta que concentraciones de 31 ng/mL son las que se relacionarían con un menor riesgo de mortalidad [31].
Se ha descrito también que por debajo de 31 ng/mL de 25-hidroxivitamina D los niveles de PTH empiezan a incrementarse en determinadas poblaciones [32] y la prevalencia de hiperparatiroidismo secundario es superior al 10% [33], aspecto relevante en pacientes con osteoporosis o con alto riesgo de fractura.
En población general el panel considera recomendable mantener unos niveles séricos de 25-hidroxivitamina D por encima de 25 ng/mL para asegurar una correcta salud ósea. La variabilidad analítica [34], la no despreciable proporción de pacientes con niveles entre 20 y 25 ng/mL que presentan hiperparatiroidismo secundario y el aumento en la tasa de absorción intestinal de calcio en algunas poblaciones al pasar de 20 ng/ml a niveles séricos mayores [35] son razones suficientes para esta recomendación.
El nivel sérico máximo de 25-hidroxivitamina D recomendable también es controvertido, estableciéndose en general entre los 50 y 88 ng/mL [25,26,36]. Un reciente metaanálisis respaldaría que las concentraciones máximas deberían situarse en el rango bajo, al observarse que el riesgo de mortalidad, aunque muy discretamente, tiende a aumentar a partir de niveles de 25-hidroxivitamina D superiores a 50 ng/mL [31]. En todo caso, no parece fisiológico sobrepasar los 60 ng/mL, que son los niveles máximos de 25-hidroxivitamina D que se suelen alcanzar tras una exposición solar intensa [37].
El panel considera que valores de 25-hidroxivitamina D entre 25 y 50 ng/mL asegurarían un beneficio en la salud ósea manteniendo un buen perfil de seguridad en población general. No obstante, y hasta que existan más estudios que corroboren estos datos, el panel sugiere mantener niveles de 25-hidroxivitamina D entre 30 y 50 ng/mL en pacientes con osteoporosis o con alto riesgo de fractura.
No está claro si los valores óptimos de 25-hidroxivitamina D en población caucásica son extrapolables a otros tipos de razas o etnias [38].
Para minimizar la variabilidad analítica el panel considera imprescindible que el laboratorio que realiza la determinación sérica de 25-hidroxivitamina D tenga la certificación de un programa de control de calidad de las determinaciones, como por ejemplo DEQAS [39] y la estandarización de las determinaciones [40].

3.2. Cribado del déficit de 25-hidroxivitamina
Recomendación
– Se recomienda el cribado de déficit de 25-hidroxivitamina en personas con factores de riesgo de hipovitaminosis D [1 ⊕⊕ ⃝ ⃝], y en personas con debilidad muscular y/o riesgo de caídas [1 ⊕ ⃝ ⃝ ⃝ ].

Evidencia
Diversos factores de riesgo (intrínsecos y extrínsecos) están relacionados con el déficit de 25-hidroxivitamina (Tabla 1). La raza es uno de los factores de riesgo más estudiados, observándose que las personas con mayor pigmentación cutánea poseen mayor riesgo de sufrir deficiencia de 25-hidroxivitamina debido a que la radiación UV tiene menor penetración [41]. La edad es otro factor clásico de riesgo debido a cambios en los hábitos del estilo de vida (sedentarismo, menor exposición solar, menor capacidad de síntesis de vitamina D y menor capacidad de absorción, etc.) y otros cambios fisiológicos como el descenso de la capacidad de hidroxilación de la vitamina D [42]. La obesidad, especialmente relacionada con la cantidad de grasa abdominal es otro de los factores de riesgo [43]. Además, existen numerosos factores de riesgo que actúan de forma sinérgica. Es por ello, que en los grupos de riesgo se recomienda el cribado del déficit [25,31,41,44-49] (Tabla 1).

 

Estudios recientes, han demostrado la correlación existente entre los niveles de 25-hidroxivitamina D y la fuerza muscular, la movilidad, y en último término, el riesgo de fractura. Un estudio observacional realizado en 101 mujeres postmenopáusicas sugirió que valores bajos de 25-hidroxivitamina D se correlacionaban de manera significativa con un descenso de la fuerza muscular [44]. En un estudio realizado en población mayor de 70 años se observó cómo aquellos hombres y mujeres con niveles de 25-hidroxivitamina D <20 ng/mL tenían peor función física y una velocidad de la marcha más lenta que los que presentaban niveles de 25-hidroxivitamina D ≥30 ng/mL (p<0,01) [50]. La pérdida de fuerza muscular/sarcopenia, junto con otros factores propios de la edad, podría incrementar el riesgo de caídas en personas con pérdida de masa ósea, que ya de por sí, tienen un mayor riesgo de fractura. En este sentido, dos metaanálisis recientes realizados en más de 50.000 adultos, demuestran que niveles bajos de 25-hidroxivitamina D están asociados con aumentos significativos del riesgo de fractura global y de fractura de cadera [30,51].
Además, debido al riesgo de fractura que presentan las personas con hipovitaminosis D, tras una caída, se considera oportuno el cribado en sujetos con debilidad muscular y con riesgo de caídas.

3.3. Requerimientos de vitamina D
3.3.1. Alimentación
Recomendaciones
– Se sugiere una ingesta diaria (dieta y/o suplementos) de al menos 600 UI de vitamina D3 en niños y adolescentes [2 ⊕⊕ ⃝ ⃝].
– Se sugiere una ingesta diaria (dieta y/o suplementos) de al menos 800 UI de vitamina D3 en población general adulta, y de 800-1.000 UI en mujeres postmenopáusicas y varones mayores de 50 años [2 ⊕⊕ ⃝ ⃝].
– Se sugiere una ingesta diaria (dieta y/o suplementos) de 800-2.000 UI de vitamina D3 en pacientes con osteoporosis, fracturados y/o ancianos institucionalizados [2 ⊕⊕ ⃝ ⃝].

Evidencia
Los requerimientos de vitamina D son aquéllos que aseguran un mantenimiento de los niveles de 25-hidroxivitamina D entre los rangos óptimos (25-50 ng/mL). La ingesta de vitamina D recomendada ha variado considerablemente durante las últimas décadas [21] y sigue siendo aún objeto de debate. En buena parte, la diferencia de criterios existentes entre diferentes sociedades es debida a la población a la que están dirigidos: población general o pacientes con necesidades especiales [52,53].
Las recomendaciones recogidas en este documento se basan en la evidencia previa, y especialmente, en la publicada los últimos años. Para determinar la cantidad de vitamina D que asegure unos valores óptimos de 25-hidroxivitamina D, hemos recopilado ensayos clínicos y metaanálisis en los que se comparan diferentes cohortes (placebo frente a vitamina D; o diferentes dosis de vitamina D) analizando los niveles de 25-hidroxivitamina D alcanzados. Es importante señalar la heterogeneidad observada entre los estudios en relación con los resultados obtenidos, los niveles considerados adecuados, y las características basales de las poblaciones analizadas. Del mismo modo, no en todos los estudios se registra de manera estricta la vitamina D aportada por la dieta (Tabla 2), o se realizan controles adecuados de la adherencia a la intervención, lo que dificulta la interpretación de los resultados.

 

Hasta que nuevos estudios aporten datos más concluyentes, el panel se inclina por realizar unas recomendaciones conservadoras.
Niños prematuros: Un reciente estudio sugiere que dosis de 1.000 UI/día (dieta más suplemento) de vitamina D consiguen valores significativamente más altos de 25-hidroxivitamina D a las 4 semanas que dosis de 600 UI/día. Sin embargo, a las 8 semanas estas diferencias no serían significativas, observándose además que los niveles de calcio alcanzan un estado de equilibrio a las 4 semanas [54]. Ante la falta de recomendaciones en niños prematuros de las principales guías, el panel considera aconsejable una ingesta mínima de 600 UI/día en niños prematuros.
Niños y adolescentes: El Institute of Medicine (IOM) recomienda un aporte dietético de 400 UI/día en niños menores de 1 año y 600 UI/día de 1 a 7 años [55]. En un reciente metaanálisis en el que se incluye un total de 5.403 niños de 2 a 18 años, se observa que la edad o el sexo no afectarían a los requerimientos de vitamina D [56]. En menores de un año no se han observado diferencias significativas en el porcentaje de niños que alcanzan valores >20 ng/mL entre dosis de 600 UI/día (suplemento más dieta) y dosis de 1.000 a 1.800 UI/día. Estos resultados sugerirían que ingestas de 600 UI/día serían tan adecuadas para alcanzar niveles óptimos de 25-hidroxivitamina D como dosis superiores. Por otro lado, en un ensayo clínico realizado en niños canadienses (2-8 años) que comparaba la dieta con lácteos fortificados en vitamina D y sin fortificar (en periodo de UVB mínimo), los niveles de 25-hidroxivitamina D fueron superiores a los 20 ng/mL en el 85% de los sujetos que consumieron lácteos fortificados frente al 70% de los sujetos del grupo control [57].
Mujeres postmenopáusicas: El aporte diario de vitamina D recomendado por la National Osteoporosis Foundation y el Institute of Medicine, para la prevención de hipovitaminosis D en mujeres mayores de 50 años es de 800 a 1.000 UI/día [58,59]. En este sentido, dos ensayos clínicos aleatorizados [42,58] sugerirían que ingestas de 800 UI/día podrían no ser suficientes, mientras que dosis de 1.000 UI/día permitirían alcanzar a la mayoría de las mujeres (≥75%) niveles de 25-hidroxivitamina D >20 ng/mL. Es por ello, que el panel recomienda una ingesta diaria (dieta y/o suplementos) de al menos 800 UI de vitamina D en población general adulta (incluyendo mujeres embarazadas o en período de lactancia), y de 800-1.000 UI en mujeres postmenopáusicas y varones mayores de 50 años.
Pacientes con osteoporosis o con alto riesgo de déficit de vitamina D: Los requerimientos de vitamina D necesarios para la población de riesgo de déficit podrían variar considerablemente teniendo en cuenta las necesidades especiales de cada población. Un ensayo clínico aleatorizado realizado en 297 mujeres postmenopáusicas con osteopenia u osteoporosis, sugiere que la suplementación con 800 UI/diarias (independientemente del aporte por la dieta), podría ser suficiente para mantener o incrementar de forma moderada (~7 ng/mL) los niveles de 25-hidroxivitamina D [60]. Debe tenerse en cuenta que este estudio, realizado en Noruega, las mujeres ingerían más de 8 µ/día (320 UI/día) de vitamina D con la dieta y presentaban unos niveles basales de 25-hidroxivitamina D >30 ng/ml, por lo que estos resultados no pueden extrapolarse a otras poblaciones. Otro estudio llevado a cabo en ancianos fracturados sugiere que el 85% alcanzarían niveles de 25-hidroxivitamina D superiores a 20 ng/mL a las 4 semanas con dosis de 800 UI/día [61]. En el caso de ancianos institucionalizados, un reciente estudio sugiere que son necesarias 2.000 UI/diarias de vitamina D para alcanzar niveles óptimos de 25-hidroxivitamina D en plasma a largo plazo [62], mientras que otros estudios apuntan a que aportes diarios inferiores (1.000 UI/día) podrían ser suficientes [63,64].

3.3.2. Exposición solar
Recomendación
– Se recomienda en población caucásica una exposición solar diaria de 15 minutos en cara y brazos entre los meses de marzo y octubre, con factor de protección entre 15 y 30, según la latitud y la intensidad de la radiación. En población anciana y en pacientes con osteoporosis la exposición solar diaria recomendada sería de 30 minutos [1 ⊕⊕ ⃝ ⃝].

Evidencia
Es difícil saber con exactitud la cantidad de vitamina D producida con la exposición solar ya que depende de factores como la edad, fototipo de piel, estación, hora del día o latitud geográfica [66].
Diversos estudios han abordado este tema, como uno realizado en Japón que apunta que, en horario de tarde durante los meses de verano, 3,5 minutos de exposición solar producirían 5,5 µg de vitamina D3 (aproximadamente 220 UI). Sin embargo, en los meses de invierno se podrían necesitar entre 22 minutos y 271 minutos según la hora y las condiciones meteorológicas [67]. Otros autores sugieren, que exponer el 20% de la superficie corporal a una dosis mínima de eritema de 0,5 equivaldría a ingerir 1.400-2.000 UI de vitamina D [68]. Por último en un reciente metaanálisis, se ha postulado una fórmula matemática que permitiría determinar el incremento de 25-hidroxivitamina D en función de la radiación recibida, el nivel basal de 25-hidroxivitamina D y el área del cuerpo expuesta [69]. Según esta fórmula, en un día con un índice de radiación moderado, una exposición solar en cara y manos de 12 minutos sería suficiente para incrementar el nivel de 25-hidroxivitamina D en 6,3 ng/mL. No obstante, no tiene en cuenta las diferencias existentes según el tipo de piel.
La Sociedad Australiana de Endocrinología y Osteoporosis establece recomendaciones específicas como tomar el sol de 6 a 40 minutos diarios en cara y brazos dependiendo de la latitud, la hora del día, la estación y el tipo de piel [70].
Sin embargo, el aumento del riesgo de desarrollar melanoma debido a una exposición solar excesiva ha supuesto que sociedades dermatológicas como la American Academy of Dermatology recomiende que la fuente de vitamina D sea a través de la nutrición y no por la exposición solar (al aire libre o en cabinas UVB) [71]. La European Academy of Dermatology and Venereology señala el riesgo de utilizar cabinas solares con el fin de asegurar unos niveles adecuados de 25-hidroxivitamina D, pero no restringe de manera específica la exposición solar limitada [72,73]. Otras sociedades, no obstante, sí recogen que una exposición solar adecuada es una fuente apropiada de vitamina D. Así, la Sociedad Española de Dermatología y Venereología considera saludable combinar una exposición solar limitada y una adecuada alimentación.
Un grupo de expertos, a partir de una revisión de la literatura, demostró que el uso de cremas solares, incluso con alto factor de protección (30 o más) no interfiere en la síntesis cutánea de vitamina D [74].
El panel recomienda en población caucásica, con el objetivo de mantener la síntesis cutánea de vitamina D una exposición solar diaria de 15 minutos en cara y brazos durante los meses de marzo y octubre. En población anciana y pacientes con osteoporosis el panel recomienda una exposición solar diaria, entre los meses de marzo y octubre, de unos 30 minutos, siempre que no existan contraindicaciones, y aconsejando, además, la utilización de factor de protección entre 15 y 30, según la latitud y la intensidad de la radiación UVB [74].

3.4. Suplementación con vitamina D
3.4.1. Recomendaciones generales
Recomendación
– Se recomienda utilizar colecalciferol o calcifediol para suplementar o tratar a los pacientes con déficit de 25-hidroxivitamina D, reservando calcitriol y alfacalcidol para poblaciones con patologías especiales [1 ⊕⊕ ⃝ ⃝].
– Se sugiere valorar la dosis y tipo de metabolito requerido en función de los niveles basales de 25-hidroxivitamina D, patología asociada y características del individuo [2 ⊕ ⃝ ⃝ ⃝].
– Se recomienda suplementar de manera indefinida a la población con riesgo de deficiencia de 25-hidroxivitamina D (<25 ng/mL) [1 ⊕⊕ ⃝ ⃝].
– Se recomienda la suplementación de vitamina D con dosis bajas, excepto cuando sea necesaria una normalización rápida de las concentraciones de 25-hidroxivitamina D [1 ⊕⊕ ⃝ ⃝].
– Se sugiere monitorizar las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D para valorar la respuesta a la suplementación cada 3-4 meses hasta alcanzar las concentraciones adecuadas, y posteriormente cada 6 o 12 meses [2 ⊕ ⃝ ⃝ ⃝].
– En pacientes tratados con calcifediol a dosis de 266 µg se sugiere no realizar la determinación de los niveles de 25-hidroxivitamina D hasta pasados al menos 7 días desde la última toma [2 ⊕ ⃝ ⃝ ⃝].
– En pacientes con respuesta insuficiente tras la suplementación se sugiere aumentar la frecuencia o la dosis, o bien valorar un cambio del tipo de suplemento/ tratamiento [2 ⃝ ⃝ ⃝ ⃝].
– Se recomienda, para una buena salud ósea, acompañar la suplementación o el tratamiento con una ingesta adecuada de calcio (1.000-1.200 mg/día preferentemente de los alimentos), y ejercicio físico de moderada intensidad, especialmente en pacientes con osteoporosis o riesgo de sufrir caídas o fracturas [1 ⊕ ⊕⊕ ⃝].

Evidencia
Efecto de la vitamina D en la salud musculoesquelética
Los resultados sobre el efecto de la suplementación con vitamina D identificados en la literatura son heterogéneos debido a la diferencia existente entre las poblaciones estudiadas (postmenopausia, osteoporosis, ancianos o población general), las estrategias evaluadas (combinación o no con calcio y/o ejercicio), y las variables de desenlace analizadas (fuerza, movilidad, estabilidad, caídas, fracturas y/o DMO).
En relación a la fuerza, un metaanálisis realizado en mujeres postmenopáusicas [75] y un ensayo aleatorizado en ancianos institucionalizados [63], sugieren que la suplementación con vitamina D y ejercicio incrementan la fuerza muscular. Sin embargo, en otros 4 estudios realizados en ancianos no se observó un incremento significativo de la fuerza sin ejercicio [61,76,77] o en combinación con ejercicio [78]. En cuanto a la movilidad, en 3 estudios realizados en ancianos recibiendo suplementos de vitamina D [61] en combinación con ejercicio [63,78], se apreció un aumento significativo de la misma. Por el contrario, un metaanálisis sugiere que la suplementación con vitamina D podría incluso provocar un ligero descenso (aunque significativo) de la movilidad en ancianos institucionalizados [76]. En lo que se refiere a la estabilidad, un estudio reciente sugiere que la suplementación con vitamina D mejora la estabilidad en mujeres postmenopáusicas [79]. Por su parte, un metaanálisis realizado en población general adulta, encontró una mejoría marginalmente significativa en la DMO en la población tratada con vitamina D en comparación a la no tratada [80].
Uno de los fines de la suplementación con vitamina D es la reducción de las caídas, y en último término, de las fracturas. En este sentido 2 metaanálisis y 3 ensayos aleatorizados realizados en ancianos y mujeres postmenopáusicas sugieren que la suplementación con vitamina D reduce el riesgo de caídas. No obstante, en población general este beneficio no estaría demostrado [80,81]. Curiosamente, aunque diversos metaanálisis previos habían encontrado correlación entre la suplementación con calcio y vitamina D y la reducción del riesgo de fractura [82,83], estudios posteriores identificados en la presente revisión no corroborarían una reducción del riesgo estadísticamente significativa [61,80,84].
El efecto de la suplementación con vitamina D depende de los valores basales de 25-hidroxivitamina D, habiéndose demostrado que, la suplementación provoca una mejor respuesta cuanto mayor es la deficiencia [85]. En este sentido, es importante señalar que en muchos estudios se evalúa el efecto de la suplementación de la vitamina D incluyendo personas que no presentan deficiencia de 25-hidroxivitamina D, y que, por lo tanto, no necesitarían ser suplementadas. Concretamente, en la revisión realizada para el presente documento, sólo el 8% de los estudios identificados tenían como criterio de inclusión niveles de 25-hidroxivitamina D menores de 20 o 30 ng/mL. De hecho, análisis combinados apoyan que los suplementos de vitamina D sólo previenen las fracturas y las caídas en las personas con deficiencia de 25-hidroxivitamina D [80]. Por lo tanto, en línea con lo argumentado por diversos autores [13,86-88], consideramos que no se puede concluir que la suplementación con vitamina D no es efectiva en personas con hipovitaminosis, en términos de reducción de fracturas o de caídas.

Derivados de la vitamina D
Actualmente, para el tratamiento de la deficiencia de 25-hidroxivitamina D se dispone de diferentes metabolitos del SEVD comercializados en España: colecalciferol y calcifediol para patologías carenciales, además de calcitriol y alfacalcidol para poblaciones con patologías especiales, como enfermedad renal crónica, raquitismo/ osteomalacia hipofosfatémica ligado al cromosoma X, hipofosfatémica autosómico y oncogénica entre otras.
Los metabolitos disponibles son diferentes, tanto en la vida media como en la potencia para aumentar los niveles plasmáticos de 25-hidroxivitamina D y la rapidez de acción. Así, el calcifediol tiene un tiempo de vida media más corto, es 3-6 veces más potente, y tiene mayor rapidez de acción que colecalciferol en el tratamiento del déficit de vitamina D [89].
En general tanto colecalciferol como calcifediol son formas eficaces y seguras para la prevención y tratamiento del déficit de vitamina D en todas las poblaciones. Sin embargo, en algunas situaciones específicas puede ser preferible un metabolito sobre el otro.
En pacientes con hepatopatía crónica, tratamiento con fármacos que compiten con la síntesis de 25-hidroxivitamina D o que presenten una deficiencia severa y precisen una reposición rápida puede ser preferible el tratamiento con calcifediol.
En pacientes con hiperparatiroidismo primario o en aquellos en los que no pueda monitorizarse los niveles de 25-hidroxivitamina D puede ser preferible la suplementación con colecalciferol [90].
La dosis, la frecuencia y la duración de la suplementación/tratamiento son factores que se asocian de manera independiente con los niveles de 25-hidroxivitamina D [91]. La dosis y la frecuencia dependerán de la severidad del déficit, sus causas y la formulación del metabolito utilizado. En general, para la vitamina D se ha observado que diferentes regímenes de dosificación tienen resultados similares [92]. Por otra parte, diversos estudios en los que se compararon cohortes tratadas con distintas dosis sugieren que a medio plazo, las dosis moderadas tendrían un efecto similar al de las más altas [54,57,62,93], incluso, dosis demasiado elevadas (megadosis) podrían incrementar el riesgo de caídas, fracturas, e incluso, disminuir la DMO [94-96].
No obstante, es importante mencionar que determinados grupos de pacientes pueden requerir dosis más altas y/o administradas por vía parenteral como, por ejemplo, cuadros malabsortivos, obesidades mórbidas o intervenidas con cirugía bariátrica. Por todo ello, recomendamos calcular la dosis en cada caso, optando en general por dosis bajas, y aumentarla o cambiar el suplemento en el caso de observarse una respuesta inadecuada.
No existe una única pauta de suplementación en pacientes con déficit de 25-hidroxivitamina D. En la tabla 4 puede verse la pauta recomendada por el panel tanto para población general como para pacientes con osteoporosis u otras poblaciones de riesgo de déficit de 25-hidroxivitamina D, tanto si se opta por colecalciferol como por calcifediol.

 

Monitorización
Otro de los puntos clave es el seguimiento del paciente con deficiencia o insuficiencia de 25-hidroxivitamina D. Se estima que los niveles plasmáticos de 25-hidroxivitamina D se estabilizan a partir de los 2 o 3 meses de iniciar la suplementación [56,61,62,78,97]. En línea con la Endocrine Society [55] y la SEEN [25], recomendamos monitorizar a los pacientes inicialmente cada 3-4 meses, y una vez alcanzadas las concentraciones adecuadas, cada 6-12 meses.
En un estudio de farmacocinética, la administración de una única dosis de 140 µg de calcifediol producía un pico inicial en la concentración plasmática de 25-hidroxivitamina D, que no se normalizaba hasta pasados 7 días. Sin embargo, esta misma dosis de colecalciferol conseguía incrementos progresivos de los niveles de 25-hidroxivitamina D, que no alcanzaban el pico máximo hasta pasados 3 meses [98]. Por este motivo en pacientes tratados con calcifediol no debe realizarse la determinación de 25-hidroxivitamina D hasta pasados al menos 7 días desde la última administración, mientras que con la suplementación con colecalciferol no importa el momento de la determinación.
Ingesta de calcio
Para que el tratamiento de la osteoporosis pueda ejercer un efecto preventivo en el riesgo de fractura, es recomendable asegurar una ingesta óptima diaria de calcio (aproximadamente entre 1 y 1,2 gramos) siendo preferible hacerlo mediante la alimentación siempre que sea posible [25,59,82,99-102].
3.5. Prevención del déficit de 25-hidroxivitamina D y mantenimiento
Recomendación
– En población general se recomienda una exposición solar óptima y nutrición adecuada, y en el caso de no ser suficiente debe suplementarse con 800 UI/día (20 µg/día) de colecalciferol (o 25.000 UI/mes; 625 µg/mes) [1 ⊕ ⊕⊕ ⃝].
– En pacientes con osteoporosis o población de riesgo de déficit de vitamina D, se recomienda la suplementación con colecalciferol a dosis de 1.000-2.000 UI/día (25-50 µg/día) o calcifediol a dosis de 8-12 µg/día (480-720 UI/día). En caso de preferir una pauta con menor frecuencia de administración, se recomienda la administración de 25.000-30.000 UI de colecalciferol/15 días (50.000-60.000 UI/mes) o 266 µg de calcifediol cada 3-4 semanas [1 ⊕ ⊕⊕ ⃝].
– Los pacientes obesos, con síndromes de malabsorción, cirugía bariátrica o tratados con fármacos que afectan al metabolismo de la vitamina D (ej. antiepilépticos, glucocorticoides, rifampicina o antirretrovirales) pueden requerir dosis 2-3 veces superiores a las habituales (3.000-6.000 UI/día de colecalciferol), siendo preferible la administración de calcifediol (hasta 12 µg/día o más) o, en casos de malabsorción severa, como en algunos casos de cirugía bariátrica “tipo bypass”, ser necesaria la administración de vitamina D parenteral [1 ⊕⊕ ⃝ ⃝].

Evidencia
Como ya se ha mencionado anteriormente, y en base a los requerimientos de vitamina D en cada población, el panel recomienda una ingesta diaria (dieta y/o suplementos) de al menos 800 UI (20 µg/día) de vitamina D en población general adulta, y de 800-1.000 UI (20-25 µg/día) en mujeres postmenopáusicas y varones mayores de 50 años.
En los estudios realizados en ancianos y población institucionalizada en los que se observa una mejoría de la salud musculoesquelética con la suplementación de vitamina D (sola o en combinación con calcio y ejercicio), dicha mejoría se consigue con dosis superiores a 700 UI/día [29], y en general entre 800 y 1.000 UI/día [61,63,64,78].
En pacientes con osteoporosis, especialmente si reciben tratamientos antirresortivos potentes, es necesario asegurar un aporte adecuado de calcio y vitamina D. De esta manera se minimiza el riesgo de hipocalcemia, y se asegura una mejor respuesta terapéutica [103,104].
Tal y como hemos discutido con anterioridad, la asociación entre la deficiencia de 25-hidroxivitamina D y la obesidad está bien establecida, si bien sus causas son aún motivo de estudio [105]. Aunque tradicionalmente se ha considerado la obesidad como un factor protector de fracturas por fragilidad y algunos estudios así lo sugieren [106], otros cuestionan la relación causa-efecto [107-109]. Se estima que los individuos obesos requieren dosis superiores de vitamina D (de 2 a 3 veces mayores) que la población no obesa [110]. Así mismo, en casos de malabsorción severa, como en cirugía bariátrica “tipo bypass” puede ser necesaria la administración parenteral [111].
Diversos medicamentos (como los agentes antiepilépticos, glucocorticoides, rifampicina o fármacos antirretrovirales) pueden interferir con la vitamina D y el metabolismo óseo por diversos mecanismos, como la modificación de la actividad de la 24-hidroxilasa [112].
De la misma manera, en pacientes tratados con fármacos que pueden afectar al metabolismo de la vitamina D, se recomienda dosis superiores. Así por ejemplo, el uso mantenido de glucocorticoides induce la pérdida ósea al reducir la absorción intestinal de calcio e incrementar la excreción renal, sugiriéndose dosis mínimas de 1.800 UI/día para este tipo de pacientes [113]. De la misma manera que la terapia con glucocorticoides se asocia a pérdida ósea, las terapias antirretrovirales crónicas están relacionadas con un descenso de la DMO en personas infectadas por el VIH [114] La European AIDS Clinical Society recomienda la administración entre 800 y 2.000 UI/día en pacientes con VIH para alcanzar niveles de 25-hidroxivitamina D superiores a 20 ng/mL [115]. Así mismo, se ha observado que las terapias antiepilépticas están asociadas a un descenso de los niveles de 25-hidroxivitamina D [49,116], que podría prevenirse, al menos en parte, con dosis altas de vitamina D (equivalentes a 2.000 UI/día) [117].
La cirugía bariátrica también provoca una reducción en la DMO, el deterioro de la estructura ósea y un incremento de la reabsorción ósea, debido al proceso malabsortivo desencadenado por la cirugía, incrementando el riesgo de fractura por fragilidad [118-120]. Los pacientes con cirugía bariátrica que reciben colecalciferol antes de la cirugía (28.000 UI/semana durante 8 semanas) y tras la cirugía (16.000 UI/semana), junto con calcio y ejercicio, experimentan un deterioro de la salud ósea significativamente menor [121]. No obstante, son necesarios más estudios para determinar el efecto y las dosis necesarias en estos pacientes. En cualquier caso, algunas guías como la American Association of Clinical Endocrinologists, The Obesity Society, y la American Society for Metabolic & Bariatric Surgery, recomiendan desde hace varios años la suplementación con dosis altas de vitamina D (de 3.000 a 7.000 UI/día) en estos pacientes, y en algunos casos puede ser necesaria la administración por vía parenteral [122,123]. En estos casos se ha de solicitar como medicación extranjera al no estar disponible en nuestro país.
El calcifediol, por sus características farmacocinéticas, puede ser preferible en pacientes que presenten interferencia en la síntesis de 25‐hidroxivitamina D (p.ej. tratamiento con antiepilépticos), menor biodisponibilidad de la vitamina D3 (p. ej. obesidad) o problemas de malabsorción severa (p. ej. cirugía bariátrica) [124].

4. Conclusiones
El presente documento recoge un conjunto de recomendaciones para la prevención y tratamiento de la deficiencia de 25-hidroxivitamina D elaboradas por un grupo multidisciplinar de expertos, basadas en la evidencia científica más reciente, y ratificadas por la SEIOMM.
Estas recomendaciones suponen una actualización de las realizadas en el documento de posición sobre las necesidades y niveles óptimos de 25-hidroxivitamina D de la SEIOMM. Los niveles óptimos de 25-hidroxivitamina D recomendados en la actualidad son ligeramente inferiores (25-50 ng/mL) a los recomendados en 2011 (30-75 ng/mL), mientras que los niveles de 25-hidroxivitamina D requeridos por diferentes poblaciones como pacientes con osteoporosis (30-50 ng/mL), serían, en general, similares a los recomendados previamente, incluyéndose a niños prematuros. Además, se profundiza en aspectos como, por ejemplo, la exposición solar, las poblaciones en las que es necesario suplementar con vitamina D o tratar, con qué dosis hacerlo, y la frecuencia de monitorización de los pacientes.

Agradecimientos: agradecemos la revisión y sugerencias realizadas por los socios de la SEIOMM.

 

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