PDF )   Rev Osteoporos Metab Miner. 2021; 13 (Supl 2): S26-30

Naves Díaz M1, Rodríguez García M2
1 Unidad de Gestión Clínica de Metabolismo Óseo. REDinREN del ISCIII. Hospital Universitario Central de Asturias. Instituto de Investigación Biosanitaria del Principado de Asturias (ISPA). Oviedo (España)
2 Área de Gestión Clínica de Nefrología. REDinREN del ISCIII. Hospital Universitario Central de Asturias. Instituto de Investigación Biosanitaria del Principado de Asturias (ISPA). Oviedo (España)

 

Resumen
FGF-23 y PTH son dos proteínas fundamentales en el metabolismo del hueso y mantienen una estrecha relación ya que FGF-23 regula de forma directa tanto la expresión como la secreción de PTH.
La PTH es el regulador principal del sistema RANK/RANKL/OPG, considerado como un regulador esencial del modelado y remodelado óseo, pero también es un importante regulador de la vía Wnt en el hueso, vía fundamental para la formación ósea. La disminución de los inhibidores de la vía de Wnt en el hueso por altos niveles de PTH podría contribuir a mantener la salud ósea, pero también favorecer la calcificación vascular en los vasos. Por el contrario, la acción del FGF-23 sería opuesta a la de la PTH inhibiendo la vía de Wnt en el hueso contribuyendo a la pérdida de masa ósea, mientras que en el vaso FGF-23 podría atenuar la calcificación vascular.

 

Introducción
Clásicamente se consideraba al calcio, fósforo, calcitriol y PTH como los únicos reguladores del metabolismo óseo y mineral. En los últimos años, se ha complicado este eje de regulación emergiendo otros factores con un papel crucial en el metabolismo óseo y mineral como el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23) y la denominada proteína antienvejecimiento klotho.

Acciones biológicas del FGF-23 y PTH
Acción biológica del FGF-23
FGF-23 es una proteína de 251 aminoácidos sintetizada y secretada por las células óseas, principalmente el osteoblasto[1]. FGF-23 ha sido identificado como el principal factor regulador del metabolismo del fósforo[2], elemento crítico para el mantenimiento de la integridad del esqueleto y para el desarrollo de múltiples procesos enzimáticos. Además, en la última década se le ha reconocido un papel destacable en la fisiopatología de la calcificación vascular[3] y de la enfermedad cardiovascular (CV), tanto en población general[4-6], como en pacientes con enfermedad renal crónica[7].
La acción biológica del FGF-23 depende de la expresión de un gen llamado klotho[8] que actúa como su co-receptor. Klotho es una proteína transmembrana de 130-kDa que se expresa predominantemente en el túbulo distal renal y en menor medida en la glándula paratiroides y el plexo coroideo[9]. Klotho incrementa la afinidad de FGF-23 por sus receptores FGFRs formando un complejo klotho/FGFR[10]. La acción final del FGF-23 se realiza mediante su unión al complejo klotho/FGFR, si bien FGF-23 es capaz en tejido cardiaco y hepático de actuar de forma independiente de klotho a través del receptor FGFR4 por la vía de la calcineurina[11-13].
Las acciones biológicas del FGF-23 tienen lugar en distintos órganos: riñón, glándula paratiroides, plexo coroideo e hipófisis, siendo el riñón el principal órgano diana. A nivel óseo, FGF-23 influye en la mineralización de forma indirecta a través del control de los niveles séricos de fósforo y de calcitriol. A su vez, los niveles séricos de calcitriol son uno de los principales reguladores de la producción de FGF-23. En modelos animales, se ha objetivado que el calcitriol estimula de una forma directa y dosis-dependiente la secreción de FGF-23 por el osteoblasto[14]. Este sistema permite mantener los niveles de fósforo sérico dentro de unos márgenes estrechos[15]. En aquellas situaciones en las que se produzca un incremento de los niveles de calcitriol y, por tanto, de la absorción gastrointestinal del fósforo, el estímulo de la producción del FGF-23 por parte del osteoblasto favorecerá la fosfaturia para evitar la hiperfosfatemia.
El incremento de los niveles de fósforo sérico estimula la producción de FGF-23 por el hueso y viceversa[16]. Si bien en modelos murinos, los incrementos de fósforo en la dieta influyen en la concentración sérica de FGF-23[14,16], los ensayos clínicos evaluando el efecto de la ingesta de fósforo en los niveles de FGF-23 y fosfaturia han mostrado resultados contradictorios. Mientras unos autores no han encontrado una asociación entre los niveles de FGF-23 y la sobrecarga con fósforo[17,18], otros han descrito incrementos destacables en los niveles de circulantes de FGF-23 tras varios días de una dieta con alto contenido en fósforo[19-21]. Esta discrepancia entre estudios se ha atribuido a las diferencias en el tamaño muestral, a la duración de la sobrecarga de fósforo, al momento de la determinación de los niveles de FGF-23 y al control de la dieta de los pacientes. Una posible explicación a estos resultados quizá sea el hecho de que la sobrecarga aguda de fósforo conduce a una rápida respuesta en la secreción de PTH, la cual incrementa la fosfaturia en unas pocas horas, mientras que la secreción de FGF-23 se reduciría con la sobrecarga crónica y mantenida de fósforo[18,22].

Acción biológica de la PTH
La hormona paratiroidea (PTH) es una hormona peptídica de 84 aminoácidos sintetizada en las células principales de las glándulas paratiroides. Es esencial para el mantenimiento de la concentración de calcio sérico dentro de límites estrechos a través de acciones directas sobre el hueso y el riñón, e indirectamente a través de acciones sobre el tracto gastrointestinal[23]. La PTH también regula el metabolismo del fósforo[24], disminuyendo sus niveles séricos mediante la inhibición de la reabsorción renal de fosfato en los túbulos proximales y distales, aunque el efecto en el túbulo proximal es cuantitativamente el más importante[25].
La PTH se libera de las células paratiroideas de forma pulsátil y circadiana. La síntesis y secreción de PTH están controladas por el receptor sensor de calcio (CaSR) expresado en la membrana de las células paratiroideas[26]. La señal para la producción y secreción de PTH es una reducción en la concentración de calcio iónico extracelular, mientras que la señal para la reducción en su producción y secreción es un aumento del calcio iónico extracelular. En menor medida la secreción de PTH también puede estimularse mediante un aumento de los niveles de fósforo, ya sea directamente o mediante una reducción de los niveles de calcio[25].
Uno de los mecanismos clave por los que la PTH regula la homeostasis del calcio está relacionado mediante las acciones directas de la PTH sobre los osteoblastos y osteocitos y los efectos indirectos sobre los osteoclastos. Si bien la PTH estimula tanto la resorción como la formación ósea, el resultado final del balance neto de hueso dependerá de la dosis y la periodicidad de la señal de PTH. La exposición continua a PTH produce efectos catabólicos en el esqueleto, mientras que las dosis bajas e intermitentes de PTH producen efectos anabólicos en el hueso[27]. El efecto catabólico mejor caracterizado de un exceso PTH ocurre en el hiperparatiroidismo primario, con pérdidas óseas tanto a nivel cortical como trabecular[28-32]. Por el contrario, el péptido amino terminal 1-34 de la PTH, denominado teriparatida, y la molécula intacta (PTH 1-84) tienen una acción anabólica para el tratamiento de la osteoporosis cuando se administran en dosis bajas de forma pulsátil o intermitente[33,34].
Las acciones de la PTH están mediadas principalmente por un receptor denominado PTH1R. Las dos formas de administración de PTH, continua e intermitente, pueden regular a nivel óseo distintos genes de forma diferente, favoreciendo por tanto la resorción o la formación ósea[35,36].

Interacción entre FGF-23 y PTH
FGF-23 regula la secreción de PTH. Varios estudios, tanto in vivo como in vitro, han demostrado que FGF-23 tiene un efecto directo inhibitorio sobre la PTH, disminuyendo la expresión y secreción proteica de PTH, de manera dosis-dependiente[37,38].
Al igual que con el calcitriol, los niveles séricos de PTH regulan los niveles de FGF-23. La PTH puede estimular la secreción de FGF-23 por el osteoblasto[39]. Estudios en modelos murinos con hiperparatiroidismo primario muestran incrementos en los niveles de FGF-23 que se revierten tras la paratiroidectomía. Estos mismos resultados han sido comunicados por Carrillo-López y cols. en modelos de rata con hiperparatiroidismo secundario, donde la paratiroidectomía es capaz de disminuir tres veces los niveles de FGF-23[40]. La PTH actuaría como estimulador de la producción de FGF-23 ante la hipercalcemia causada por hipersecreción de PTH. El incremento de FGF-23 aumentaría la eliminación renal del fósforo, evitando el daño tisular al impedir la potencial aparición de calcificación extraósea causada por la peligrosa asociación de hipercalcemia e hiperfosfatemia.

FGF-23 y PTH. Su regulación en el metabolismo óseo
Sistema RANK/RANKL/OPG
La PTH es el regulador principal del sistema receptor activador de NFkappa beta (RANK)/ligando de RANK (RANKL)/osteoprotegerina (OPG) que controla el remodelado óseo al inducir la síntesis de RANKL por los osteoblastos y regular negativamente la producción de OPG. Ambos mecanismos favorecen la osteoclastogénesis y la resorción ósea a través de un mecanismo impulsado por la proteína quinasa A (PKA)[41-43], ya que los agonistas de PKA imitan la regulación de la PTH de la expresión de los genes RANKL y OPG[42,44].
El sistema RANK/RANKL/OPG se descubrió a mediados de los 90 como un regulador esencial del modelado y remodelado óseo[45]. Su papel en el mantenimiento óseo es bien conocido, pero trabajos recientes le atribuyen un papel importante en la calcificación de células de músculo liso vascular.
En el hueso, los osteoblastos y los osteocitos sintetizan y secretan RANKL, que se une a su receptor transmembrana RANK en los progenitores de osteoclastos derivados de la médula ósea, lo que permite la maduración, activación y supervivencia de los osteoclastos para iniciar la resorción ósea. Además, los osteoblastos secretan OPG, un receptor señuelo soluble para RANKL, que evita la unión de RANKL a RANK, atenuando así la osteoclastogénesis[46].

Vía Wnt/β-catenina
La PTH también es un importante regulador de la vía Wnt/β-catenina en el hueso[47]. La activación de la señalización de la vía Wnt/β-catenina es fundamental para la formación ósea[48,49] y también se le ha implicado en el proceso de calcificación vascular[40,50-52].
La actuación sobre los inhibidores de la vía Wnt en hueso es una de las dianas terapéuticas más prometedoras en la prevención y tratamiento de la reducción de la masa ósea, ya que la actividad de esta vía es fundamental para una adecuada remodelación y mineralización del esqueleto[53].
La eficacia probada de rosozumab (un anticuerpo contra el inhibidor más conocido de la vía Wnt, la esclerostina (SOST)), para reducir la pérdida ósea en mujeres postmenopáusicas representa otra opción terapéutica en el tratamiento de estos trastornos[54]. Las acciones de SOST podrían incluir el sistema vascular. Es importante destacar que, además de su control directo del remodelado y mineralización ósea, SOST influye en las concentraciones séricas de calcitriol y FGF-23, ambos implicados en el proceso de mineralización[55].
La SOST sérica aumenta en paralelo con los aumentos de fósforo, PTH y FGF-23[49,56,57], posiblemente debido a su aclaramiento renal reducido[58], y el uso de anticuerpos monoclonales anti-SOST ha sido eficaz para prevenir la pérdida ósea en ratas normales o con insuficiencia renal crónica y con PTH baja[59]. Sin embargo, la terapia anti-SOST no pudo prevenir el daño óseo en ratas con el mismo grado de daño renal, pero con PTH elevada. Estos resultados contradicen el hallazgo de Cejka y cols.[60], que sugirió que los valores séricos de SOST, un inhibidor de la vía Wnt, podrían ser un marcador de remodelado óseo aún más sensible y preciso que la PTH circulante.
Los estudios en humanos[56], en un modelo de ratón de enfermedad poliquística de desarrollo lento[56,57] y en un modelo de enfermedad renal crónica con hiperfosfatemia[49], han demostrado que los aumentos de SOST en el hueso preceden a los aumentos séricos de fósforo, PTH y FGF-23. Los aumentos séricos de fósforo, PTH y FGF-23 en paralelo con la inhibición ósea de la señalización de la vía de Wnt coinciden con disminuciones en la SOST ósea, pero con aumentos en otros inhibidores de la vía Wnt[49,56,57]. De hecho, las biopsias óseas de pacientes con enfermedad renal crónica han demostrado que una mayor inhibición de la vía Wnt se asocia con niveles bajos de SOST en los osteocitos[56], lo que sugiere la contribución de otros inhibidores de la vía Wnt.
Estudios recientes de nuestro grupo, que analizan el efecto directo de la PTH y FGF-23 sobre los osteoblastos, han revelado que la PTH elevada inhibe no solo los aumentos de SOST, sino también de otros inhibidores de la vía de Wnt y que FGF-23 puede tener un efecto inhibidor directo sobre la vía de Wnt en osteoblastos a través de la inducción de DKK1[49].
La inhibición de SOST y otros inhibidores de la vía de Wnt en el hueso por los altos niveles de PTH podría contribuir a mantener la salud ósea, pero es importante resaltar que la reducción de PTH de los inhibidores de la vía Wnt en los vasos podría favorecer la calcificación vascular. De hecho, como se mencionó anteriormente, estudios recientes en ratas con enfermedad renal crónica alimentadas con una dieta alta en fósforo, con niveles de PTH tanto elevados como normales (paratiroidectomía con suplementación de PTH 1-34 para evitar la hipocalcemia) sugieren que la PTH elevada favorece la calcificación vascular. En cambio, los niveles normales de PTH circulante fueron protectores de la calcificación aórtica a pesar del fósforo sérico elevado[40]. Estudios in vitro confirmaron este hecho, objetivándose como dosis elevadas de PTH en células de músculo liso vascular sometidas a un estímulo calcificante agravaron el proceso calcificante, mientras dosis bajas de PTH fueron capaces de inhibir el proceso de calcificación, mostrando un contenido en calcio y una expresión de genes osteogénicos similar a la de las células no sometidas al estímulo calcificante[40].
Por el contrario, la acción del FGF-23 sería opuesta a la de la PTH, ya que el FGF-23, mediante la inducción de aumentos de DKK1, inhibiría la vía de Wnt en el hueso contribuyendo a la pérdida de masa ósea, mientras que en el vaso FGF-23 podría atenuar la calcificación vascular.

Conclusión
En conclusión, el papel que el eje regulatorio calcio, fósforo, calcitriol, PTH, FGF-23 y klotho ejerce sobre la activación o inactivación de la vía Wnt, así como, la precisión de los niveles séricos de activadores e inhibidores de Wnt para reflejar sus cambios a nivel óseo y vascular podría permitir el diseño de estrategias terapéuticas para prevenir el deterioro del eje hueso-vaso.

Conflicto de intereses: El autor declara no tener conflicto de intereses.

 

Bibliografía:

1. Mirams M, Robinson BG, Mason RS, Nelson AE. Bone as a source of FGF23: regulation by phosphate? Bone. 2004; 35: 1192-1199.
2. Razzaque MS, Lanske B. The emerging role of the fibroblast growth factor-23–klotho axis in renal regulation of phosphate homeostasis. J Endocrinol. 2007; 94: 1-10.
3. Giachelli CM. The emerging role of phosphate in vascular calcification. Kidney Int. 2009;75: 890-897.
4. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, Gao Z, Curhan G. Cholesterol and recurrent events trial investigators: relation between serum phosphate level and cardiovascular event rate in people with coronary disease. Circulation. 2005;112: 2627-2633.
5. Dhingra R, Sullivan LM, Fox CS, Wang TJ, D’Agostino RB, Gaziano JM, et al. Relations of serum phosphorus and calcium levels to the incidence of cardiovascular disease in the community. Arch Intern Med. 2007;167: 879-885.
6. Foley R. Phosphate levels and cardiovascular disease in the general population. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4: 1136-1139.
7. Mathew S, Tustison KS, Sugatani T, Chaudhary LR, Rifas L, Hruska KA. The mechanism of phosphorus as a cardiovascular risk factor in CKD. J Am Soc Nephrol. 2008;19:1092-1105.
8. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature. 1997;390: 45-51.
9. Matsumura Y, Aizawa H, Shiraki-Lida T, Nagai R, Kuro-o M, Nabeshima Y. Identification of the human klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted klotho protein. Biochem Biophys Res Commun. 1998;242:626-630.
10. Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T, Iijima K, Hasegawa H, Okawa K, et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature. 2006;444:770-774.
11. Faul C, Amaral AP, Oskouei B, Hu MC, Sloan A, Isakova T, et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest. 2011;121:4393-4408.
12. Grabner A, Schramm K, Silswal N, Hendrix M, Yanucil C, Czaya B, et al. FGF23/FGFR4-mediated left ventricular hypertrophy is reversible. Sci Rep. 2017;16:1993.
13. Singh S, Grabner A, Yanucil C, Schramm K, Czaya B, Krick S, et al. Fibroblast growth factor 23 directly targets hepatocytes to promote inflammation in chronic kidney disease. Kidney Int. 2016;90:985-996.
14. Saito H, Maeda A, Ohtomo S, Hirata M, Kusano K, Kato S, et al. Circulating FGF-23 is regulated by 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 and phosphorus in vivo. J Biol Chem. 2005;280:2543-2549.
15. Prie D, Friedlander G. Reciprocal control of 1,25-dihydroxyvitamin D and FGF23 formation involving the FGF23/Klotho system. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5: 717-1722.
16. Liu S, Tang W, Zhou J, Stubbs JR, Luo Q, Pi M, et al. Fibroblast growth factor 23 is a counter-regulatory phosphaturic hormone for vitamin D. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1305-1315.
17. Larsson T, Nisbeth U, Ljunggren O, Juppner H, Jonsson KB. Circulating concentration of FGF-23 increases as renal function declines in patients with chronic kidney disease, but does not change in response to variation in phosphate intake in healthy volunteers. Kidney Int. 2003;64:2272-2279.
18. Nishida Y, Taketani Y, Yamanaka-Okumura H, Imamura F, Taniguchi A, Sato T, et al. Acute effect of oral phosphate loading on serum fibroblast growth factor 23 levels in healthy men. Kidney Int. 2006;70:2141-2147.
19. Ferrari SL, Bonjour JP, Rizzoli R. FGF-23 relationship to dietary phosphate and renal phosphate handling in healthy young men. J Clin Endocrinol Metab. 2004;90:1519-1524.
20. Antoniucci DM, Yamashita T, Portale AA. Dietary phosphorus regulates serum fibroblast growth factor-23 concentrations in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3144-3149.
21. Burnett SA, Gunawardene SC, Bringhurst FR, Juppner H, Lee H, Finkelstein JS. Regulation of C-terminal and intact FGF-23 by dietary phosphate in men and women. J Bone Miner Res. 2006; 21:1187-1196.
22. Gupta A, Winer K, Econs MJ, Marx SJ, Collins MT. FGF-23 is elevated by chronic hyperphosphatemia. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4489-4492.
23. Hanley DA, Watson PH, Hodsman AB, Dempster DW. Pharmacological mechanisms of therapeutics: parathyroid hormone. In: Bilezikian J, Raisz LG, Martin TJ editors. Principles of Bone Biology. Vol. 2. Elsevier; 2008. p. 1661-1695.
24. Civitelli R, Ziambaras K. Calcium and phosphate homeostasis: concerted interplay of new regulators. J Endocrinol Invest. 2011;34:3-7.
25. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and disorders of mineral metabolism. In: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, editors. Williams Textbook of Endocrinology. Vol. 1. Saunders Elsevier; 2008. p. 1203-1268.
26. Egbuna OI, Brown EM. Hypercalcaemic and hypocalcaemic conditions due to calcium-sensing receptor mutations. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008; 22:129-148.
27. Dobnig H, Turner RT. The effects of programmed administration of human parathyroid hormone fragment (1–34) on bone histomorphometry and serum chemistry in rats. Endocrinology. 1997; 138:4607-4612.
28. Rubin MR, Bilezikian JP, McMahon DJ, Jacobs T, Shane E, Siris E, et al. The natural history of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery after 15 years. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3462-3470.
29. Hansen S, Beck Jensen JE, Rasmussen L, Hauge EM, Brixen K. Effects on bone geometry, density, and microarchitecture in the distal radius but not the tibia in women with primary hyperparathyroidism: a case–control study using HR-pQCT. J Bone Miner Res. 2010;25: 1941-1947.
30. Stein EM, Silva BC, Boutroy S, Zhou B, Wang J, Udesky J, et al. Primary hyperparathyroidism is associated with abnormal cortical and trabecular microstructure and reduced bone stiffness in postmenopausal women. J Bone Miner Res. 2013;28:1029-1040.
31. Silverberg SJ, Clarke BL, Peacock M, Bandeira F, Boutroy S, Cusano NE, et al. Current issues in the presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:3580-3594.
32. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, Silverberg SJ, Udelsman R, Marcocci C, et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:3561-3569.
33. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY, et al. Effect of parathyroid hormone (1–34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2001;344:1434-1441.
34. Greenspan SL, Bone HG, Ettinger MP, Hanley DA, Lindsay R, Zanchetta JR, et al. Effect of recombinant human parathyroid hormone (1–84) on vertebral fracture and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146:326-339.
35. Onyia JE, Helvering LM, Gelbert L, Wei T, Huang S, Chen P, et al. Molecular profile of catabolic versus anabolic treatment regimens of parathyroid hormone (PTH) in rat bone: an analysis by DNA microarray. J Cell Biochem. 2005;95: 403-418.
36. Locklin RM, Khosla S, Turner RT, Riggs BL. Mediators of the biphasic responses of bone to intermittent and continuously administered parathyroid hormone. J Cell Biochem. 2003;89: 180-190.
37. Ben-Dov IZ, Galitzer H, Lavi-Moshayoff V, Goetz R, Kuro-o M, Mohammadi M, et al. The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats. J Clin Invest. 2007;117: 4003-4008.
38. Krajisnik T, Bjorklund P, Marsell R, Ljunggren O, Akerstrom G, Jonsson KB, et al. Fibroblast growth factor-23 regulates parathyroid hormone and 1-hydroxylase expression in cultured bovine parathyroid cells. J Endocrinol. 2007;195:125-131.
39. Kawata T, Imanishi Y, Kobayashi K, Miki T, Arnold A, Inaba M, et al. Parathyroid hormone regulates fibroblast growth factor-23 in a mouse model of primary hyperparathyroidism. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2683-2688.
40. Carrillo-Lopez N, Panizo S, Alonso-Montes C, Martínez-Arias L, Avello N, Sosa P, et al. High-serum phosphate and parathyroid hormone distinctly regulate bone loss and vascular calcification in experimental chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2019;34:934-941.
41. Huang JC, Sakata T, Pfleger LL, Bencsik M, Halloran BP, Bikle DD, et al. PTH differentially regulates expression of RANKL and OPG. J Bone Miner Res. 2004;19:235-244.
42. Fu Q, Jilka RL, Manolagas SC, O’Brien CA. Parathyroid hormone stimulates receptor activator of NFkappa B ligand and inhibits osteoprotegerin expression via protein kinase A activation of cAMP-response element-binding protein. J Biol Chem. 2002;277:48868-48875.
43. Ben-awadh AN, Delgado-Calle J, Tu X, Kuhlenschmidt K, Allen MR, Plotkin LI, et al. Parathyroid hormone receptor signaling induces bone resorption in the adult skeleton by directly regulating the RANKL gene in osteocytes. Endocrinology. 2014;155:2797-2809.
44. Lee SK, Lorenzo JA. Regulation of receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand and osteoprotegerin mRNA expression by parathyroid hormone is predominantly mediated by the protein kinase a pathway in murine bone marrow cultures. Bone. 2002;31:252-259.
45. Boyce BF, Xing L. Functions of RANKL/ RANK/OPG in bone modeling and remodeling. Arch Biochem Biophys. 2008;473:139-146.
46. Boyce, BF, Xing L. Biology of RANK, RANKL, and osteoprotegerin. Arthritis Res Ther. 2007;9:S1.
47. Kulkarni NH, Halladay DL, Miles RR, Gilbert LM, Frolik CA, Galvin RJ, et al. Effects of parathyroid hormone on Wnt signaling pathway in bone. J Cell Biochem. 2005;95:1178-1190.
48. Kim JH, Liu X, Wang J, Chen X, Zhang H, Kim SH, et al. Wnt signaling in bone formation and its therapeutic potential for bone diseases. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2013;5:13-31.
49. Carrillo-Lopez N, Panizo S, Alonso-Montes C, Román-García P, Rodríguez I, Martínez-Salgado C, et al. Direct inhibition of osteoblastic Wnt pathway by fibroblast growth factor 23 contributes to bone loss in chronic kidney disease. Kidney Int. 2016;90:77-89.
50. Roman-Garcia P, Carrillo-López N, Fernández-Martín JL, Naves-Díaz M, Ruiz-Torres MP, Cannata-Andía JB, et al. High phosphorus diet induces vascular calcification, a related decrease in bone mass and changes in the aortic gene expression. Bone. 2010;46:121-128.
51. Liao R, Wang L, Li J, Sun S, Xiong Y, Li Y, et al. Vascular calcification is associated with Wnt-signaling pathway and blood pressure variability in chronic kidney disease rats. Nephrology (Carlton). 2020;25:264-272.
52. Rashdan NA, Sim AM, Cui L, Phadwal K, Roberts FL, Carter R, et al. Osteocalcin Regulates Arterial Calcification Via Altered Wnt Signaling and Glucose Metabolism. J Bone Miner Res. 2020; 35:357-367.
53. Krishnan V, Bryant HU, Macdougald OA. Regulation of bone mass by Wnt signaling. J Clin Invest. 2006;116:1202-1209.
54. McClung MR, Grauer A, Boonen S, Bolognese MA, Brown JP, Diez-Perez A, et al. Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med. 2014;370:412-420.
55. Ryan ZC, Ketha H, McNulty MS, McGee-Lawrence M, Craig TA, Grande JP, et al. Sclerostin alters serum vitamin D metabolite and fibroblast growth factor 23 concentrations and the urinary excretion of calcium. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:6199-6204.
56. Sabbagh Y, Graciolli FG, O’Brien S, Tang W, Machado dos Reis L, Ryan S, et al. Repression of osteocyte Wnt/beta-catenin signaling is an early event in the progression of renal osteodystrophy. J Bone Miner Res. 2012;27:1757-1772.
57. Liu S, Song W, Boulanger JH, Tang W, Sabbagh Y, Kelley B, et al. Role of TGF-beta in a mouse model of high turnover renal osteodystrophy. J Bone Miner Res. 2014;29:1141-1157.
58. Pelletier S, Dubourg L, Carlier MC, Hadj-Aissa A, Fouque D. The relation between renal function and serum sclerostin in adult patients with CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8:819-823.
59. Moe SM, Chen NX, Newman CL, Organ JM, Kneissel M, Kramer I, et al. Anti-sclerostin antibody treatment in a rat model of progressive renal osteodystrophy. J Bone Miner Res. 2015;30: 499-509.
60. Cejka D, Herberth J, Branscum AJ, Fardo DW, Monier-Faugere MC, Diarra D, et al. Sclerostin and Dickkopf-1 in renal osteodystrophy. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:877-882.