( PDF ) Rev Osteoporos Metab Miner. 2012; 4 (2): 89-91

Díez Herrán N1, Rodríguez MV2, Riancho JA1, González-Torre AI1
1 Servicio de Medicina Interna – Hospital U. Marqués de Valdecilla – Universidad de Cantabria – Santander
2 Unidad de Cuidados Paliativos – Hospital U. Marqués de Valdecilla – Universidad de Cantabria – Santander

 

Resumen
Los bisfosfonatos se emplean ampliamente y de forma bastante segura tanto para la prevención como para el manejo de la enfermedad ósea metastásica en procesos tumorales, a pesar de lo cual su uso no está exento de complicaciones, constituyendo la hipocalcemia, que suele ser leve, una de las más frecuentes. Hay varios factores que aumentan el riesgo de que ésta se produzca, algunos de ellos aún no bien conocidos, pero que deberían ser tenidos en cuenta en todos los pacientes antes de administrar estos fármacos, para evitar los casos graves de hipocalcemia sintomática.
Palabras Clave: bisfosfonatos, ácido zoledrónico, carcinoma prostático, metástasis óseas, hipocalcemia.

Introducción

Los bisfosfonatos tienen un papel bien establecido en el manejo de la hipercalcemia tumoral y otras complicaciones esqueléticas de las neoplasias. Su buena tolerancia habitual puede hacer olvidar que en ocasiones presentan efectos secundarios graves. Por eso nos ha parecido interesante comunicar el caso de un paciente atendido recientemente en nuestro Centro que supone una llamada de atención en este sentido.

Caso clínico

Varón de 74 años con antecedentes de crisis comiciales postraumáticas, en tratamiento con fenitoína y fenobarbital; hemorragia digestiva alta secundaria a ulcus duodenal y carcinoma de próstata con afectación ósea, urétero-vesical y ganglionar, en tratamiento con bicalutamida y leuprorelina desde cuatro meses antes. Ingresó por dolor y aumento de diámetro en miembro inferior derecho, que se puso en relación con compresión de los vasos iliacos por metástasis líticas a nivel del ilíaco derecho con extensión a partes blandas. Presentaba también metástasis osteoblásticas múltiples. Entre las pruebas complementarias destacaban anemia de trastorno crónico (Hb, 10,8 g/dl), un moderado deterioro de la función renal (urea, 81 mg/dl; creatinina, 1,6 mg/dl), fosfatasa alcalina, 1.150 U/l (normal <120 U/l) y calcio en límite inferior de la normalidad (8,1 mg/dl; normal: 8,4-10,4 mg/dl), con albúmina de 3,7 g/dl y calcio corregido 8,4 mg/ml.
Como parte del tratamiento paliativo, y con el fin de reducir la progresión de la afectación ósea tumoral y la osteoporosis derivada del bloqueo hormonal, se administró radioterapia local y una dosis de 4 mg de ácido zoledrónico en infusión intravenosa corta. Cinco días después, comenzó con sensación de “acorchamiento” en ambos brazos. En la exploración física destacaba un signo de Trousseau positivo al cabo de 1 minuto. La calcemia total era de 4,8 mg/dl y el calcio iónico sérico de 2,7 mg/dl (normal: 4,6-5,4 mg/dl). En el ECG se apreciaba una prolongación del QT (0,48 seg). La magnesemia y la fosfatemia eran normales (2,3 mg/dl y 2,8 mg/dl, respectivamente). La concentración de 25(OH) vitamina D fue muy baja (7 ng/ml; normal: 20-60 ng/ml) y la parathormona (PTH) estaba aumentada (526 pg/ml, normal: 0-65 pg/ml).
Se inició tratamiento con calcio endovenoso y derivados de la vitamina D (calcifediol 266 µg/24h y calcitriol 2 µg/24h), con lo que a las 48 horas desaparecieron las manifestaciones tetánicas. En el momento del alta, seis días después, la calcemia era de 7,9 mg/dl. Se prosiguió tratamiento ambulatorio con suplementos de calcio y vitamina D, a la misma dosis que durante el ingreso, y se decidió suspender definitivamente el tratamiento con zoledrónico. Un mes después la calcemia era de 7,9 mg/dl.
Los bisfosfonatos inhiben la resorción ósea y, aparte de su utilización en la osteoporosis, tienen un papel bien establecido en la prevención y el manejo de la las complicaciones esqueléticas de las neoplasias. Por su potencia y facilidad de administración, el ácido zoledrónico es el más frecuentemente utilizado. Por lo general la tolerancia es buena, siendo las manifestaciones inespecíficas de tipo pseudogripal las más frecuentes.
La hipocalcemia es otro efecto secundario frecuente. En ensayos clínicos recientes, se ha observado hipocalcemia en aproximadamente el 5-10% de los pacientes tratados con zoledronato1. En estudios de práctica habitual la frecuencia llega al 30-40%2-4. Sin embargo, en general es leve y sin repercusión clínica. Así, en la serie de Zuradelli, el 48% de los pacientes con hipocalcemia presentaban niveles de calcio entre 8 y 8,5 mg/dl; el 40%, entre 7 y 8 mg/dl; el 11% entre 6 y 7 mg/dl y sólo el 1% tenían calcemias inferiores a 6 mg/dl2. Los casos sintomáticos son afortunadamente raros, pues la tendencia a la hipocalcemia provocada por la inhibición de la resorción ósea inducida por los bisfosfonatos tiende a compensarse con un aumento de la secreción de PTH, que reduce la eliminación renal de calcio y aumenta la absorción intestinal a través del estímulo de la hidroxilación renal de la vitamina D. Entre los factores que aumentan el riesgo de desarrollar hipocalcemia grave se han citado, además de la existencia previa de hipocalcemia, varios trastornos que tienden a impedir esa respuesta compensadora, como la insuficiencia renal, la hipomagnesemia, la deficiencia de vitamina D, el hipoparatiroidismo y el tratamiento con diuréticos del asa, que aumentan la calciuria3;5-9. Nuestro paciente presentaba varios de estos factores de riesgo, incluyendo el deterioro de la función renal y una deficiencia de vitamina D, además del tratamiento concomitante con antiepilépticos, que desafortunadamente no se corrigieron antes de la administración del bisfosfonato. Si el riesgo de hipocalcemia es mayor en los pacientes con metástasis osteoblásticas o no es algo discutido2. En principio, sería esperable, dada su mayor tendencia al depósito de calcio en el esqueleto y la frecuencia con la que estos pacientes presentan hipocalcemia espontánea10. Sin embargo, no se ha confirmado claramente. De hecho, en algunos estudios se ha encontrado incluso una menor frecuencia de hipocalcemia tras la administración de ácido zoledrónico en los pacientes con cáncer de próstata3.
Para limitar el riesgo de hipocalcemia deberían descartarse todos los factores arriba mencionados, para lo cual sería recomendable una determinación analítica previa de vitamina D, PTH, fosfatemia, magnesemia y calcemia, y la corrección de cualquier alteración antes de iniciar el tratamiento con bisfosfonatos. En el caso del déficit de vitamina D, se pueden usar dosis elevadas (por ejemplo, 10.000-20.000 U/día) durante 2-4 semanas, ya que los suplementos de calcio y vitamina D en dosis “fisiológicas” no siempre son eficaces, lo que no resulta sorprendente, dado que con esa pauta los niveles de vitamina D pueden tardar meses en normalizarse. En todo caso, los bisfosfonatos deberían evitarse en pacientes con hipocalcemia previa, hipoparatiroidismo, o insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min (excepto en caso de hipercalcemia tumoral).
En definitiva, el ácido zoledrónico y otros bisfosfonatos potentes son útiles en el tratamiento de las complicaciones esqueléticas de las neoplasias. Sin embargo, aunque habitualmente son bien tolerados, no están exentos de efectos secundarios potencialmente graves. Por ello, los clínicos deben ser escrupulosos en identificar y tratar los factores que pueden aumentar la toxicidad con anterioridad a su administración, que raramente tiene carácter de urgencia. El caso que presentamos es una llamada de atención sobre las consecuencias que puede tener el no hacerlo así.

 

BIBLIOGRAFÍA
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2. Zuradelli M, Masci G, Biancofiore G, Gullo G, Scorsetti M, Navarria P, et al. High incidence of hypocalcemia and serum creatinine increase in patients with bone metastases treated with zoledronic acid. Oncologist 2009;14:548-56.
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10. Riancho JA, Arjona R, Valle R, Sanz J, Gonzalez-Macias J. The clinical spectrum of hypocalcaemia associated with bone metastases. J Intern Med 1989;226:449-52.