( PDF ) Rev Osteoporos Metab Miner. 2012; 4 (1) suplemento: 23-7

Sosa Henríquez M1, Cancelo Hidalgo MJ2
1 Universidad de La Palmas de Gran Canaria – Grupo de investigación en osteoporosis y metabolismo mineral – Hospital Universitario Insular – Servicio de Medicina Interna – Unidad Metabólica Ósea
2 Universidad de Alcalá – Servicio de Ginecología y Obstetricia – Hospital Universitario de Guadalajara

 

Introducción. La osteoporosis. Su importancia
La osteoporosis es una enfermedad para la que no tenemos una definición totalmente satisfactoria1. Desde los años 50 en los que Fuller Albright la definió como “demasiado poco hueso”2, concepto que es incompleto, pues sólo recoge el aspecto cuantitativo de la enfermedad y no los cualitativos, se han sucedido las definiciones, como en 1988 la del Instituto Nacional de Salud Americano (NIH) en la que se refería a la osteoporosis como “una condición en la que la masa ósea disminuye incrementando la susceptibilidad de los huesos a sufrir fracturas”2,3, o la tomada por Consenso en Hong-Kong en 19934. A pesar de que la definición no es del todo satisfactoria, hoy en día aceptamos la publicada por la NIH en el año 2001, actualización de la previa de 1988, que la considera “una enfermedad de todo el esqueleto caracterizada por una masa ósea baja y una alteración de la microarquitectura ósea que condiciona un hueso frágil en el que consecuentemente incrementa el riesgo de fracturas”5.

Si bien la definición actual incide en el problema fundamental en la osteoporosis (la existencia de una mayor fragilidad ósea que condiciona un incremento en el riesgo de sufrir fracturas), e integra la pérdida de la cantidad (masa ósea), con las alteraciones en la calidad del hueso (las alteraciones microestructurales), esta definición no tiene una aplicación clínica directa, porque con ella no podemos identificar a los pacientes que la sufren. Por ello, en el día a día asistencial, la definición de osteoporosis más utilizada es la que se deriva de la obtención en una densitometría de una puntuación T inferior a -2,5, aunque tiene la limitación de basarse exclusivamente en criterios cuantitativos6.

Situaciones clínicas en la que está indicado el uso del bazedoxifeno

Teniendo en cuenta la premisa de que el bazedoxifeno está indicado en el tratamiento de la mujer postmenopáusica con osteoporosis, podemos perfilar más específicamente a aquéllas en las que el fármaco podría tener una indicación más precisa.

a. La paciente con osteoporosis densitométrica

Dado que la osteoporosis no da síntomas por sí misma, y que la clínica se produce como consecuencia de su complicación, las fracturas1,7, es necesario identificar y tratar la enfermedad antes de que aparezcan las fracturas. De momento, sólo disponemos de la densitometría, que valora exclusivamente el componente cuantitativo del hueso y no el cualitativo. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), existe osteoporosis densitométrica cuando el paciente tiene un valor de T menor de -2,5 en cualquier localización ana-tómica donde se haya efectuado la medición6,8,9.
Existe una clara relación entre el descenso de la densidad mineral ósea y el aumento del riesgo de fractura, de tal manera que se acepta, globalmente, que por cada disminución de la desviación típica se duplica el riesgo de fractura10. Por lo tanto, en una mujer en la que se haya establecido el diagnóstico de osteoporosis por densitometría, se puede iniciar el tratamiento con bazedoxifeno.

b. La paciente con elevado riesgo de fractura, según la herramienta FRAX®

En los últimos años se ha publicado la herramienta FRAX®, auspiciada por la OMS, que es una utilidad a la que se puede acceder gratuitamente por Internet. A partir de una serie de datos clínicos, que incluye varios factores de riesgo, se establece tanto en varones como en mujeres el riesgo absoluto de sufrir una fractura por fragilidad en los próximos 10 años11,12.
Como toda nueva herramienta, tiene sus ventajas y limitaciones13. Una de las ventajas es que permite estimar el riesgo de fractura sin la densitometría, pero por otra parte, no se ha establecido con claridad, cual es el punto de corte, en el riesgo de fractura, en el que sea coste-beneficioso iniciar el tratamiento de los pacientes. En el Reino Unido se ha realizado un cálculo con pacientes británicas y con el coste del alendronato genérico, que establece el nivel del 20% para el riesgo de cualquier fractura o del 3% para el riesgo de fractura de cadera como adecuado para iniciar el tratamiento11. Esto no se ha demostrado en España ni en muchos otros países, pero como ha ocurrido con tantas otras cosas, estos puntos de corte, por inercia o por comodidad, se terminarán aceptando en toda la comunidad científica.
En un estudio realizado por Kanis y cols.12 observaron que, comparado con el placebo, el bazedoxifeno producía un descenso global del 39% del riesgo de fractura vertebral morfométricas incidentes, sin observarse diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de todas las fracturas. Sin embargo, cuando se estudió específicamente a un subgrupo que tenía un riesgo a 10 años igual o superior al 16% según el FRAX® (que se correspondió con el percentil 80% de la población del estudio), se observó una reducción del riesgo de todas las fracturas. En este estudio se demostró que el efecto beneficioso de bazedoxifeno es mayor cuanto más riesgo de fractura tenga la paciente. Así, por ejemplo, en mujeres que están en el percentil 41, que equivale a un riesgo a 10 años del 6,9% para todas las fracturas, el bazedoxifeno redujo solamente el riesgo de fractura morfométrica vertebral, mientras que en aquellas mujeres que estaban en el percentil 90, se observó una reducción de las fracturas vertebrales y de todas las fracturas. Aplicando la misma herramienta FRAX, se obtuvo que el bazedoxifeno era costo-efectivo en el tratamiento de la osteopo-rosis postmenopáusica, siendo el prototipo de mujer en la que se obtenía un mayor beneficio aquélla con 70 años de edad, un valor densitométrico de osteoporosis (T <-2,5 ) y una fractura previa14. Este estudio y otros dos en los que participan los autores del FRAX® confirman que la utilización del bazedoxifeno para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica tienen un acepta-ble perfil costo-beneficio, el cual mejora cuando se emplea el FRAX®.
Por lo tanto, puede considerarse como paciente candidata a recibir tratamiento con bazedoxifeno a aquélla cuyo riesgo de fractura a los 10 años sea superior al 16% para cualquier fractura y el 3% para la fractura de cadera, independientemente de que la paciente tenga o no fractura.

c. La paciente con fractura vertebral

La fractura vertebral es la fractura osteoporótica más prevalente. En un estudio epidemiológico realizado en Europa, en el que participaron varios centros españoles, se constató que el 20% de las mujeres de más de 50 años tienen al menos una fractura vertebral15. Sin embargo, a menudo ocurre que ésta pasa desapercibida, por una parte porque con frecuencia cursa de manera asintomática, y por otra porque para su diagnóstico preciso es necesario la realización de una radiografía lateral de la columna y la aplicación de unos criterios de deformidad vertebral16, que, aunque sencillos de aplicar, a menudo no son bien conocidos17.
Es muy importante tratar a las pacientes que ya tienen una fractura vertebral establecida, pues sin tratamiento, en el 20% de las mismas se produciría una nueva fractura18,19. Por ello, cualquier mujer que tenga una fractura vertebral por fragilidad y en la que se haya descartado que sea por un traumatismo importante, es candidata a recibir tratamiento con bazedoxifeno.
Varios estudios han demostrado que la administración de bazedoxifeno, conjuntamente con un suplemento de calcio y vitamina D produce una reducción del riesgo de fracturas vertebrales 20-22. En el análisis de seguimiento a 5 años de un subgrupo del estudio de referencia, formado por 1.324 mujeres con alto riesgo de fractura (puntuación T ≤-3 en cuello femoral y/o la presencia de 1 ó más fracturas vertebrales moderada o severa, o &Ge;2 fracturas vertebrales moderadas en el inicio del estudio), bazedoxifeno mostró una reducción de la incidencia de fracturas no vertebrales del 37% frente a placebo a dosis de 20 mg (HR, 0,63; 95% CI, 0,38-1,03; P=0,06), y del 42% a los 4 años de seguimiento (HR, 0,58; 95% CI, 0,35-0,98; P=0,04)22.

d. La paciente con elevado riesgo de fractura, estimado por otros métodos

Aunque intuyamos que es una paciente de alto riesgo de fractura, en la práctica clínica es difícil establecer de forma inequívoca un criterio o un umbral a partir del cual la paciente tenga un elevado riesgo de fractura. En las escalas FRAX®12,14,23,24 y Qfracture®25 se recogen los factores de riesgo más comúnmente relacionados con la fractura por fragilidad, aunque pueda aceptarse, en líneas generales, que entre más factores de riesgo se tenga más probabilidades de fractura; es también reconocido que la existencia de una fractura previa es el factor más importante y el que clasifica por sí mismo a una paciente como de elevado riesgo de nueva fractura26.

Forma de administrar bazedoxifeno

Bazedoxifeno ha demostrado buena tolerabilidad gastrointestinal en los ensayos clínicos realizados, pudiendo administrarse a cualquier hora del día y con o sin alimentos. Esto permite a las pacientes una flexibilidad en su administración, que pueden adaptar a sus actividades y horarios, si bien para evitar olvidos debe recomendarse tomarlo diariamente a la misma hora. En caso de olvido de alguna dosis, ésta debe administrarse lo antes posible, para continuar con el horario habitual, evitando dosis dobles o extras27.
Esta facilidad para su administración favorece el cumplimiento terapéutico del bazedoxifeno, lo cual se ha demostrado en los distintos ensayos clínicos, en los que las tasas de abandonos son similares a las de placebo23.
Como el resto de fármacos empleados para el tratamiento de la osteoporosis, bazedoxifeno debe ser asociado a suplementos de calcio y vitamina D, ya que su eficacia se demostró en los ensayos clínicos con dicha asociación12,20-23. La toma del fármaco con los suplementos puede ser conjunta, no interfiriendo en su absorción.

Efectos adversos

En general, bazedoxifeno es un fármaco bien tolerado. Los efectos adversos más frecuentes observados en los ensayos clínicos fueron sofocos y espasmos musculares, especialmente calambres en las piernas. Menos frecuentes pero de más gravedad son los episodios tromboembólicos20.
Otros efectos adversos comunicados fueron boca seca, reacciones alérgicas, aumento de triglicéridos, edema periférico y somnolencia, y un aumento de transaminasas, aunque la frecuencia fue similar a la producida con placebo20,22,27.

¿A quién no debe prescribírsele bazedoxifeno?

Bazedoxifeno está indicado sólo en el tratamiento de la mujer postmenopáusica. No tiene indicación de uso en la paciente premenopáusica. Otras contraindicaciones son27:
– Historia personal de tromboembolismo venoso o con riesgo aumentado de presentar esta patología.
– Alergia a bazedoxifeno o alguno de los excipientes.
– La seguridad en mujeres con cáncer de endometrio y de mama no se ha estudiado de forma adecuada. No hay datos sobre el uso concomitante con otros tratamientos utilizados en el cáncer de mama. No está recomendada su utilización para la prevención del cáncer de mama.
– No se ha establecido la seguridad en pacientes con insuficiencia renal severa y hepática.
– En aquellas mujeres con síntomas vasomotores moderados o intensos debe tenerse en cuenta que bazedoxifeno no actúa sobre ellos, por lo que deben tratarse, además, con otros fármacos específicos asociados (por ejemplo, estrógenos).

La paciente con elevado riesgo de cáncer de mama

En los estudios clínicos bazedoxifeno no se ha asociado a un aumento tensión o dolor mamario, patología mamaria benigna, o maligna, y su presencia es similar a la administración de placebo 28. Estos resultados se mantienen tras el tratamiento a largo plazo durante 7 años34.
Un estudio con mamografía digital en mujeres tratadas durante 2 años con bazedoxifeno ha señalado que el tratamiento no afecta a la densidad mamaria y, por tanto, no modifica la interpretación diagnóstica de la mamografía29.
En líneas celulares de cáncer de mama, bazedoxifeno muestra un patrón diferenciado de expresión génica respecto a raloxifeno y lasofoxifeno para antagonizar de manera más potente el efecto estimulador de los estrógenos30.
En los estudios fase III la presencia de cáncer de mama fueron similares para bazedoxifeno, raloxifeno y placebo, y la incidencia de cáncer de mama resultó baja y sin potencia suficiente para evaluar adecuadamente este aspecto31,32.

Bazedoxifeno y aparato reproductor

El tratamiento con bazedoxifeno durante 5 años no se ha asociado a cambios en el espesor endometrial, frecuencia de sangrado uterino anormal, aumento de patología benigna endometrial como pólipos, hiperplasia endometrial o patología maligna. Tampoco interfirió en los resultados de las citologías cervicovaginales27,29,33. En una prolongación a 7 años del estudio de referencia, el grupo tratado con bazedoxifeno mostró un grosor endometrial similar al placebo y una menor incidencia de carcinoma de endometrio que el grupo placebo (p<0.05), si bien el número de casos fue muy bajo en ambos grupos34.
En mujeres postmenopáusicas recientes con riesgo de osteoporosis, el tratamiento durante dos años con bazedoxifeno no ha mostrado diferencias con el placebo en la medida del volumen ovárico, el número o el tamaño de quistes ováricos o la presencia de patología ovárica maligna35.
Estudios preclínicos y clínicos sugieren un perfil uterino distinto y favorable para bazedoxifeno comparado con otros SERM. El marcado efecto antagónico endometrial ha permitido el desarrollo de la asociación de bazedoxifeno a estrógenos, ya que éste neutraliza de manera más potente que raloxifeno el efecto proliferativo inducido por estrógenos en el endometrio36, lo que sugiere un perfil endometrial distinto de este SERM.

Mujeres con patología asociada

La patología cardiovascular es la principal causa de defunción en la mujer postmenopáusica. De ahí que el efecto de una intervención en los marcadores subrogados de patología cardiovascular revista gran importancia.
En el perfil lipídico, bazedoxifeno ha demostrado una reducción significativa en el colesterol sérico (-3,75%), colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (-3,6%) y un incremento del colesterol unido a proteínas de alta densidad (5,10%), en comparación con el placebo. El efecto en los triglicéridos fue similar al placebo. Este efecto favorable en el perfil lipídico es independiente de la edad y se ha demostrado tanto en el estudio de prevención28 (edad media 57,6 años) como en el de mujeres con osteoporosis (edad media 65,9 años)27. Por ello, una mujer con hipercolesterolemia puede ser candidata al tratamiento20, y se espera en ella un efecto beneficioso añadido de mejora en el perfil lipídico.
La hipertensión arterial es otro de los marcadores subrogados de riesgo cardiovascular relevantes. El tratamiento durante 5 años con bazedoxifeno se ha mostrado similar al placebo en el efecto sobre la presión arterial. Por ello, las mujeres hipertensas podrían utilizar bazedoxifeno ya que, además, no presenta interacción con fármacos antihipertensivos.
En el seguimiento a 5 años de tratamiento con bazedoxifeno tampoco se ha descrito influencia en el perfil glucémico. Las mujeres en tratamiento de anticoagulación, y una vez valorada la indicación de ésta, podrían ser tratadas con bazedoxifeno, ya que no presenta interacción medicamentosa con fármacos anticoagulantes como la warfarina.

Una nueva orientación en el tratamiento de la osteoporosis. La terapia secuencial

Uno de los problemas con que nos encontramos en la actualidad en el tratamiento de la osteoporosis es saber cuánto tiempo debemos mantenerlo.
Debe tenerse en cuenta que el tratamiento de la osteoporosis no “cura” la enfermedad, sino que disminuye el riesgo de aparición de las fracturas. La mayor parte de los estudios de referencia diseñados para demostrar la efectividad de los fármacos en este sentido se prolonga durante 3-5 años. A partir de este momento, los datos de que disponemos son observacionales, habitualmente de un número muy inferior de pacientes que participaron en el estudio, y que no mantienen el rigor metodológico que se observó durante la realización del ensayo clínico aleatorizado. Por lo tanto, para estar razonablemente seguros y legalmente protegidos, estamos autorizados a mantener el tratamiento en los pacientes, el mismo tiempo que duró el ensayo clínico.
Sin embargo, ¿qué hacemos habitualmente con los pacientes cuando cumplen los 3-5 años? Nos planteamos si seguir con el tratamiento o bien suspenderlo, lo cual ocurre en un paciente afecto de osteoporosis en el que persiste el riesgo elevado de fractura por fragilidad y que, al tener 3-5 años más de edad, este riesgo incluso es más elevado. Hasta ahora, hemos adoptado posturas individualizadas, de acuerdo con el paciente, y en muchas ocasiones el tratamiento se ha mantenido por períodos superiores a los realizados durante el ensayo clínico, debido, por una parte, a la buena tolerancia en general de los fármacos, y, por otra, a la ausencia de informes de efectos secundarios o complicaciones importantes. Esto hasta hace relativamente poco tiempo, en que ha comenzado a describirse la presencia de fracturas femorales diafisarias atípicas, en pacientes en los que el tratamiento, habitualmente con bifosfonatos, se había mantenido un tiempo prolongado37. El riesgo de fractura por 100 pacientes y año en estos pacientes ha sido establecido por unos autores en 1,46 (IC 95%: 1,11-1,88)38, y por otros en valores tan elevados como 37,4 (IC 95%: 12,9-119, p<0,001)39. La duración del tratamiento con bifosfonatos parece ser un factor importante en la aparición de estas fracturas atípicas, pues cuando el tratamiento con estos fármacos, especialmente alendronato, se mantiene durante 2 años se observan 2 casos por cada 100.000 pacientes tratados al año, mientras que cuando el tratamiento se prolonga durante 8 años, el riesgo se incrementa a 78 casos por cada 100.000 pacientes tratado y año37.
Ante esto nos tenemos que replantear qué hacer a largo plazo con los pacientes afectos de osteoporosis, especialmente cuando vamos a indicar un tratamiento por primera vez, ya que, con los datos actuales, no parece muy aconsejable mantener un tratamiento con fármacos antirresortivos potentes más allá de 5 años, y, por otra parte, ya sabemos que la indicación de los fármacos anabolizantes, la PTH 1-34 y la 1-84, sólo puede mantenerse durante 2 años. No existen datos al respecto, pero en estas circunstancias podría sopesarse la posibilidad de, en una paciente con osteoporosis postmenopáusica, comenzar los primeros años de tratamiento con un fármaco antirresortivo como el bazedoxifeno, que no es tan potente como los bifosfonatos o el denosumab, para, unos años después, continuar con alguno de estos fármacos más potente, precisamente cuando el paciente tiene mayor riesgo de fractura al tener más edad. No disponemos de estudios que apoyen esta sugerencia, que debe tomarse tan sólo como una opinión personal de los autores.

En conclusión, bazedoxifeno es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos, cuya utilización prolongada, al menos durante 5 años, produce una disminución en la aparición de nuevas fracturas vertebrales y un descenso del riesgo de fracturas no vertebrales en aquellas mujeres de alto riesgo, considerando como tales a las que tenían una DMO el cuello femoral con una puntuación T inferior a -3,0 y/o 1 fractura vertebral severa ó 2 fracturas vertebrales moderadas.
Es un fármaco con un perfil de seguridad a largo plazo muy importante y tiene la ventaja adicional de que no incrementa el riesgo de cáncer de mama y reduce la incidencia de cáncer de endometrio. Por lo tanto, es un fármaco que debemos considerar como de primera elección para el tratamiento de la osteoporosis.

 

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