( PDF ) Rev Osteoporos Metab Miner. 2015; 7 (4): 112-4

Arnaiz de las Revillas F1, Marcote Ibáñez C1, González-Lamuño D2, García Unzueta M3, Lino Montenegro E4, Riancho JA1
1 Servicio Medicina Interna – Hospital Universitario Marqués de Valdecilla – Universidad de Cantabria – IDIVAL – Santander (España)
2 Servicio de Pediatría – Hospital Universitario Marqués de Valdecilla – Universidad de Cantabria – IDIVAL – Santander (España)
3 Servicio de Análisis Clínicos – Hospital Universitario Marqués de Valdecilla – Universidad de Cantabria – IDIVAL – Santander (España)
4 Gerencia de Atención Primaria – Servicio Cántabro de Salud – Santander (España)

 

Resumen

El tenofovir (TDF), es el único inhibidor de la transcriptasa inversa análogo nucleótido para el tratamiento de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Ocasionalmente, puede producir insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi.

Presentamos el caso de un varón de 64 años con infección por VIH conocida desde hace 22 años, en tratamiento con tenofovir. En las revisiones ambulatorias refería un cuadro progresivo de astenia y dolores óseos difusos. En varias determinaciones se había observado una elevación de la fosfatasa alcalina y la paratohormona (PTH). Durante el último mes empeoró su estado, por lo que fue ingresado en el hospital. Entre los datos analíticos destacaban: glucosuria marcada, hipofosfatemia, hiperfosfaturia e hipouricemia. Todas las alteraciones se resolvieron tras suspender el TDF, lo que ilustra la importancia de que los clínicos incluyan la posibilidad de tubulopatía proximal por TDF en pacientes con dolores óseos, síndrome general o alteraciones del metabolismo mineral.

Palabras Clave: síndrome general, tenofovir, osteomalacia, síndrome de Fanconi.

Introducción

El tenofovir (TDF), es el único inhibidor de la transcriptasa inversa análogo nucleótido para el tratamiento de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Ocasionalmente, puede asociarse a alteraciones renales, incluyendo daño tubular y síndrome de Fanconi1,2. Este síndrome consiste en un defecto en el transporte de aminoácidos, glucosa, fosfato, ácido úrico, potasio, bicarbonato y proteínas a nivel del túbulo proximal3.

Caso Clínico

Presentamos el caso de un varón de 64 años con infección por VIH conocida desde hace 22 años, en tratamiento con didanosina, tenofovir y lopinavir/ritonavir. Durante los dos últimos años, en revisiones ambulatorias refería un cuadro de astenia y dolores óseos difusos. En varias determinaciones se había observado una elevación de la fosfatasa alcalina (FA) total y ósea, así como de la paratohormona (PTH). La 25-hidroxivitamina D (25-HCC), el calcio total e iónico y otros parámetros bioquímicos rutinarios en suero, y el elemental y sedimento de orina eran normales (Tabla 1). Se realizó una radiografía simple de columna que mostró signos degenerativos, y una gammagrafía con Tc99, que resultó normal.

Durante el último mes empeoró su estado, con mayor astenia, disminución de fuerza, dificultad para caminar y pérdida de 7 kg de peso, por lo que ingresó en el hospital. La exploración física era anodina, salvo por debilidad muscular de predominio proximal. Entre los datos analíticos destacaban hiperglucemia leve (154 mg/dl), glucosuria marcada (4+), hipofosfatemia, fosfaturia inapropiadamente alta, hipouricemia (2 mg/dl), ligera acidosis metabólica (bicarbonato 19 mmol/l) y proteinuria (945 mg/24h). Además, aminoaciduria moderada, con valores aumentados de glicina (x2), valina (x2), serina (x4) y treonina (x4). El FGF23 sérico fue de 6 pg/ml. Otros parámetros se muestran en la tabla 1.

A partir de esos resultados se estableció el diagnóstico de síndrome de Fanconi incompleto con hipofosfatemia grave y probable osteomalacia, en relación con TDF. Se retiró dicho fármaco y se inició tratamiento con raltegravir y darunavir potenciado con ritonavir. Además se administraron suplementos de fósforo, 25-HCC y 1,25-dihidroxivitamina D (1,25 DHCC). Con ello su estado fue mejorando progresivamente. Seis meses tras la retirada de TDF habían desaparecido los dolores óseos y la debilidad muscular, el paciente había recuperado el peso basal y se habían normalizado las alteraciones analíticas séricas, aunque la reabsorción de fosfato seguía siendo discretamente baja.

Discusión

El TDF se excreta por filtración glomerular y es transportado activamente por las células del túbulo proximal renal1. Aunque las alteraciones tubulares, incluyendo el síndrome de Fanconi, son una complicación conocida del tratamiento con TDF, reconocida en su ficha técnica y objeto de diferentes publicaciones4,5, no es frecuente que se acompañe de manifestaciones clínicas1,2. De hecho, en un estudio de 422 pacientes con infección por VIH, de los cuales 381 recibían TDF, no se encontró que este fármaco se asociara globalmente a alteraciones de los niveles de calcio, fósforo, vitamina D o marcadores de remodelado óseo, ni tampoco en la densidad mineral ósea (DMO)6. Por otro lado, en un ensayo clínico que incluyó 299 pacientes tratados con TDF y seguidos durante 144 semanas, se encontraron 10 casos de hipofosfatemia (una frecuencia similar a la encontrada entre los tratados con estavudina), si bien en ninguno fue necesario retirar el fármaco, ni se observó el desarrollo de un síndrome de Fanconi7. En ese mismo estudio, se encontró una ligera disminución de la DMO de columna, pero no de cadera, entre los tratados con TDF. Se ha señalado que la administración concomitante de otros fármacos, como la didanosina y el lopinavir potenciado con ritonavir, puede aumentar el riesgo de tubulopatía8,9.

La excreción aumentada de fosfato con la consiguiente hipofosfatemia fueron las consecuencias más relevantes en este paciente. El papel del FGF23 en la hipofosfatemia asociada a TFD es debatido10,11. En nuestro paciente, los niveles de FGF23 estaban disminuidos, lo que va en contra de la implicación de este factor fosfatúrico y es consistente con un efecto directo del fármaco sobre los túbulos renales. Aunque no se dispuso de una biopsia ósea que confirmara la acumulación de osteoide, las manifestaciones clínicas y analíticas, incluyendo el aumento de FA y PTH son consistentes con la existencia de una osteomalacia hipofosfatémica12,13. La resolución tras la suspensión del TDF confirma la implicación causal de este fármaco. No obstante, esta es una complicación poco frecuente.

En una revisión reciente de la literatura, se encontraron 53 casos de tubulopatía inducida por TFD, de los cuales 27 presentaron alteraciones óseas consistentes con osteomalacia. El tiempo medio desde el inicio del tratamiento hasta la aparición de alteraciones renales era de 2,5 años14. El hecho de que esas alteraciones tubulares no se asocian necesariamente con una disminución del filtrado glomerular, junto al de que la fosfatemia no suele estar incluida en los parámetros bioquímicos analizados rutinariamente, pueden llevar a retrasos en el diagnóstico.

Este caso ilustra la importancia de que los clínicos incluyan la posibilidad de hipofosfatemia secundaria a una tubulopatía proximal en el diagnóstico de los pacientes tratados con TDF que presentan síntomas vagos, como debilidad o dolores, que podrían por otra parte atribuirse a la enfermedad de base u otros procesos concomitantes.

Conflicto de Intereses: Todos los autores declaran la ausencia de conflicto de intereses.

 

BIBLIOGRAFÍA

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10. Haverkort ME, Van der Spek BW, Lips P, Slieker WA, ter Heine R, Huitema AD, Bronsveld W. Tenofovir-induced Fanconi síndrome and osteomalacia in two HIV-infected patients: role of intracelular tenofovir diphosphate levels and review of the literatura. Scand J Infect Dis 2011;43:821-6.

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