( PDF ) Rev Osteoporos Metab Miner. 2017; 9 (1) suplemento: 31-39
DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1889-836X2017000200007

Castro Domínguez F, Salman Monte TC, Blanch Rubió J
Servicio de Reumatología – Hospital Universitario del Mar – Parc de Salut-Mar – Barcelona (España)

 

Introducción
En el campo de las enfermedades reumáticas existe una creciente evidencia de que la vitamina D juega un papel relevante en los mecanismos fisiopatológicos de la autoinmunidad. A esto se debe añadir que la hipovitaminosis D en los pacientes con enfermedades reumáticas es elevada. Por el contrario, son escasos los ensayos clínicos que demuestren que la suplementación con vitamina D pueda contribuir a disminuir la severidad de la actividad o el riesgo de padecer enfermedades autoinmunes sistémicas.
Parece ser que con los esquemas actuales de suplementación con vitamina D3 la autoinmunidad no se afecta de la manera que se esperaba1,2, postulándose que para la regulación de la homeostasis inmunológica es necesaria la administración de dosis de vitamina D mucho más elevadas que las que se utilizan en la práctica clínica habitual3,4. No existe un consenso generalizado sobre qué dosis de vitamina D3 se debe utilizar, ni sobre qué niveles de 25(OH) vitamina D (25HCC) –el metabolito que mejor refleja el estatus de vitamina D del organismo– serían los óptimos para modular favorablemente la inmunidad o las vías del dolor.
Como se ha mencionado, la mayor parte de los estudios de calidad demuestran una mayor prevalencia de insuficiencia de 25HCC en las enfermedades reumáticas autoinmunes5. Las causas de esta insuficiencia podrían ser –además de los factores clásicos para la insuficiencia de 25HCC en la población general– otros propios de los procesos autoinmunes reumatológicos como el uso de corticosteroides, la fotosensibilidad, la fibrosis cutánea y la malabsorción intestinal, entre otros que aún no se han elucidado de forma completa6,7.
La vitamina D3 podría ser uno de los factores clave que actuaría como inmunomodulador en el control de la autotolerancia8.
En regiones nórdicas, poco expuestas a la radiación ultravioleta y consecuentemente con menores niveles de 25HCC, se ha descrito una mayor prevalencia de enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple y la enfermedad inflamatoria intestinal9,10. Sin embargo, en los países meridionales, en los que existe una alta exposición a la luz solar y se podría esperar niveles de suficiencia de 25HCC, la alta prevalencia de la deficiencia de vitamina D persiste11,12, pese a las pautas de suplementación que actualmente se aplican a muchos pacientes. Por consiguiente, se podría postular la existencia de una posible malabsorción asociada al trastorno autoinmune13,14. Finalmente, y en relación a una mayor o menor exposición solar, el factor estacional en el desarrollo de algunas enfermedades autoinmunes es un hecho bien conocido15.
Nuestro objetivo es revisar las principales evidencias que existen sobre el papel de la vitamina D en las enfermedades reumáticas autoinmunes, la artrosis, y la fibromialgia.

 

Lupus eritematoso sistémico
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una de las enfermedades autoinmunes sistémicas más prevalentes. Es un proceso crónico y cursa clínicamente con afectación multiorgánica y períodos de exacerbación y remisión.
Al realizarse estudios apareados por edad y sexo se objetivó una mayor prevalencia de insuficiencia de 25HCC en los pacientes con LES en relación a los controles. Kamen y cols.16, en la cohorte Carolina Lupus Inception, compararon 240 controles sanos frente a 124 pacientes con LES, determinando una mayor prevalencia de insuficiencia de 25HCC en éstos. Alcanzaba hasta el 67%, dato acorde con lo publicado en otras cohortes de pacientes con esta misma enfermedad17 incluso en estudios efectuados en latitudes meridionales17,18.
Hasta la fecha, los factores que se han asociado con niveles bajos de 25HCC en pacientes con LES son: uso diario de protección solar, índice de masa corporal elevado17, uso de glucocorticoides, cambio estacional, creatinina sérica19, nefritis20, alteración del índice proteína/creatinina21, baja densidad mineral ósea, fracturas por fragilidad22, menor longitud de telómeros en pacientes afroamericanos23, falta de exposición al sol y ausencia de tratamiento con hidroxicloroquina24, un fármaco del que se sabe que eleva los niveles de 25HCC a expensas de niveles reducidos del metabolito activo 1,25DHCC.
Recientemente, la presencia de niveles bajos de 25HCC se ha asociado con una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular clásicos como son la hipertensión e hiperlipidemia25, así como con trastornos del sueño26 y fatiga 27.
Muchos estudios27-34 pero no todos16,17,27,35-39, han mostrado una asociación entre la deficiencia de 25HCC y una mayor actividad del LES. Es importante destacar que 4 de los 7 estudios que no encontraron asociación entre insuficiencia de 25HCC y una mayor actividad del LES, se realizaron en poblaciones españolas17,36,37,39, por lo que determinados factores sociodemográficos, geográficos y étnicos podrían influir en este tipo de asociación.
Por otra parte, se han asociado bajos niveles de 25HCC con la fatiga y trastornos del sueño26,27. La fatiga es un síntoma y por lo tanto, una variable subjetiva, difícil de cuantificar, pero presente en hasta un 90% de los pacientes con LES, con el consiguiente impacto en su calidad de vida40. La fatiga, también se ha relacionado con niveles bajos de 25HCC en enfermeras iraníes41, y estos mismos hallazgos se han observado también en otras series españolas de pacientes con LES27,39. Se desconoce si la insuficiencia de 25HCC influye en el nivel de fatiga en los pacientes con LES o viceversa. En 2016, Lima y cols. realizaron un ensayo clínico controlado con placebo en población lúpica juvenil en donde los pacientes que recibieron suplementos de vitamina D3 mejoraron las puntuaciones de la KSFS (Kids severity fatigue scale) al compararlos con el grupo placebo42.
Se conoce que los glucocorticoides activan la destrucción de 25HCC y 1,25DHCC en ácido de calcitriol inactivo. En 2010, Toloza y cols. identificaron el cambio estacional, la dosis acumulada de glucocorticoides y la creatinina sérica, como factores asociados a niveles reducidos de 25HCC19. Recientemente, se ha descrito en nuestro país una correlación significativa entre insuficiencia de 25HCC y uso de corticosteroides orales en pacientes mujeres con LES39. De hecho, hubo una correlación positiva entre el uso de corticosteroides orales y la insuficiencia de 25HCC en las pacientes que no recibieron suplementos farmacológicos de vitamina D3, hecho que no se observó en el grupo con suplementación39. En el Congreso Europeo de Reumatología (EULAR 2016), Lomarat W y cols.43 presentaron un ensayo clínico aleatorizado y comparado con placebo en donde se observó que la suplementación con altas dosis de ergocalciferol podrían servir como una terapia adyuvante segura generando un efecto de ahorro de corticosteroides en los pacientes con LES (los pacientes suplementados habían utilizado menos dosis de prednisolona oral).
Por tanto, los pacientes con LES son un grupo de alto riesgo para padecer insuficiencia de vitamina D3. Por eso es imprescindible estudiar, monitorizar, prevenir y tratar las alteraciones del metabolismo óseo en ellos. Además, pendientes de conocer los resultados completos del estudio de Lomarat W y cols.29 parece que la suplementación con vitamina D3 puede reducir el uso de corticoides por lo que dado el perfil beneficio/riesgo, la posibilidad de plantear la suplementación con vitamina D3 como un tratamiento adyuvante en LES debe ser contemplada.

 

Esclerosis sistémica
La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad del tejido conectivo caracterizada por la obliteración vascular, la disfunción inmune, la excesiva deposición de la matriz extracelular y la fibrosis del tejido conectivo de la piel, los pulmones, tracto gastrointestinal, corazón y riñones.
La prevalencia de insuficiencia de 25HCC en la ES es elevada. Vacca A y cols. la cifraron alrededor del 84% y la deficiencia en el 32%. El 28% de los pacientes presentaba niveles inferiores de 10 ng/mL44. Estos niveles de insuficiencia se asociaron a mayores niveles de actividad de la enfermedad y con una mayor correlación negativa con los valores de VSG, fibrosis pulmonar y el valor de la presión sistólica de la arteria pulmonar estimada medida por ecocardiografía44, factor de mal pronóstico. Arson y cols. hallaron en su estudio niveles de 25HCC inferiores en los pacientes que en los controles. No encontraron diferencias estadísticamente significativas al comparar el subgrupo de ES limitadas con ES difusas y entre géneros.
Adicionalmente, Vacca A y cols. observaron que la suplementación con dosis habituales de vitamina D3 no protegía completamente contra la deficiencia. Tampoco hubo diferencias en los niveles según los tipos de ES; limitada o difusa44.
Arnson y cols. en un trabajo multicéntrico con 327 pacientes y 141 controles sanos, hallaron una correlación negativa entre insuficiencia de 25HCC y la gravedad de la enfermedad, el grosor de la piel y la edad45.
Caramaschi P y cols. comunicaron que los pacientes con deficiencia de 25HCC tenían significativamente una mayor duración de enfermedad desde el primer síntoma no-Raynaud y que se asociaba a una menor DLCO, una mayor presión sistólica estimada en la arteria pulmonar en comparación con el grupo en rango de insuficiencia46. No encontraron correlación con sexo, edad, perfil de anticuerpos, afectación cutánea valorada por el índice de Rodnan o presencia o ausencia de úlceras isquémicas digitales46.
Humbert P y cols. encontraron que el incremento de fibrosis del tejido cutáneo estaba correlacionado con bajos niveles de 25HCC47.
La suplementación con calcitriol oral en la ES mostró resultados positivos a nivel cutáneo en pequeños estudios abiertos realizados hace dos décadas48,49. Por lo contrario, en un estudio prospectivo aleatorizado y doble ciego, el efecto de la suplementación oral con calcitriol no fue más efectiva que con placebo50.
Recientemente se analizó la expresión del receptor de vitamina D (VDR) en fibroblastos de pacientes con ES y en modelos murinos de ES, apareciendo ésta disminuida. Se observó que el VDR es un regulador negativo de la vía TGF-β/Smad de tal manera que la deficiente señalización a través de una expresión celular deficiente y bajos niveles de su ligando específico, podrían contribuir a la hiperactivación de TFG-β conduciendo a la activación aberrante de los fibroblastos51.
La fibrosis cutánea juega un papel clave en los bajos niveles de 25HCC tanto por inhibición de la síntesis cutánea como por la malabsorción a nivel intestinal. Sin embargo, está por dilucidar si en humanos la insuficiencia de vitamina D3 podría perpetuar los mecanismos de fibrosis a través de la vía de TFG-β/Smad, por imposibilidad en la insuficiencia de vitamina D3 para la regulación negativa de esta vía y si, en este caso, la suplementación con altas dosis podría tener los efectos esperados.
Por lo tanto parece que los pacientes con ES son un grupo de alto riesgo de padecer insuficiencia de vitamina D3. En una enfermedad huérfana de una terapéutica que modifique su curso clínico, por el perfil beneficio/riesgo y coste/eficacia sería prudente recomendar mantener niveles de suficiencia de 25HCC. No están claras cuáles son las dosis de suplementación adecuadas para llevar a cabo este objetivo, así como la delimitación de los niveles óptimos a alcanzar en sangre para obtener el mayor beneficio clínico. Se deberían realizar ensayos clínicos de mayor calidad para poder decidir que dosis son las adecuadas.

 

Síndrome de Sjögren
El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada por una inflamación crónica de las glándulas exocrinas principalmente las glándulas salivares y lacrimales. La xerostomía y la queratoconjuntivitis sicca son los elementos clínicos clave.
Un estudio reciente reportó que los niveles de 25HCC eran significativamente más bajos en pacientes con síndrome de Sjögren primario que en la población general. Esta diferencia era significativa en las mujeres pero no en los hombres52.
Baldini y cols. evaluaron la prevalencia de la deficiencia de 25HCC concluyendo que ésta se asocia a una etapa temprana de la enfermedad, no observándose relación con la actividad del proceso ni con las manifestaciones clínicas glandulares o extra-glandulares53.
Agmon-Levin y cols. replicaron el estudio con un mayor número de casos y controles, y demostraron que los niveles de 25HCC eran comparables entre los pacientes con SS primario y los controles sanos54. Es importante destacar que su investigación reveló también que los niveles bajos de 25HCC se correlacionaron con la presencia de neuropatía periférica y linfoma54, asociación que ha sido estudiada por otros autores. Así, por ejemplo, se ha informado que la 125DHCC tiene un efecto antiproliferativo produciendo la regresión tumoral en linfomas foliculares no-Hodgkin de bajo grado de malignidad55.
Recientemente Lee SJ y cols. investigaron la asociación entre la actividad de la enfermedad y los niveles séricos de 25HCC. Incluyeron en este estudio a 69 pacientes con SS primario y 22 controles. Estos investigadores concluyeron que los niveles séricos de 25HCC fueron significativamente más bajos en pacientes con síndrome de SS al compararlos con los controles apareados por edad y sexo. Al evaluar la actividad con el EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index (ESSDAI) encontraron una asociación negativa con los niveles de 25HCC56.
Con los datos disponibles hasta el momento, los pacientes con SS primario son pacientes con riesgo incrementado de sufrir insuficiencia de vitamina D3 por lo que se deben estudiar, monitorizar, prevenir y tratar las alteraciones del metabolismo óseo en estos pacientes, sin ser posible aventurar con la evidencia disponible que papel podría tener la suplementación sobre la actividad de la enfermedad.

 

Enfermedad mixta del tejido conectivo
La enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) es una enfermedad infrecuente del tejido conectivo en el que se combinan los signos clínicos de lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis y/o artritis reumatoide.
Como en el resto de entidades autoinmunes, la prevalencia de la insuficiencia de vitamina D es mayor que en la población general. Zold E y cols. comunicaron que los niveles de 25HCC eran significativamente más bajos en pacientes con EMTC que en controles sanos. Las manifestaciones dermatológicas (fotosensibilidad, eritema y rash discoide) y la pleuritis se asociaron a .
El mismo grupo postuló que aquellos pacientes que se acabaron diferenciando a una conectivopatía concreta tenían menores niveles de 25HCC (en rango de deficiencia) que aquellos que permanecieron como EMTC, por lo que la insuficiencia de 25HCC podría ser un factor modificable para prevenir la progresión de una EMTC a una enfermedad del tejido conectivo definida57.
Hajas y cols. determinaron que los pacientes con EMTC tenían niveles más bajos de 25HCC que el grupo control. Estos niveles bajos de 25HCC se correlacionaron inversa y significativamente con el espesor de la íntima-media de la arteria carótida, altos niveles de fibrinógeno, colesterol total, endotelina y ApoA1. También publicaron que los niveles de 25HCC estaban inversamente correlacionados con las citoquinas séricas IL-6, IL-23 e IL-10 y que estos pacientes presentaban un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular58.
Con los datos disponibles en la actualidad, podemos afirmar que en la EMTC existe una insuficiencia de vitamina D3. No se disponen de ensayos clínicos que hayan investigado el papel de la suplementación sobre el curso clínico y la actividad de la enfermedad, por lo que sería conveniente realizar ensayos clínicos de calidad para discernir su papel en esta patología. Como consejo clínico práctico creemos prudente mantener a los pacientes en niveles de suficiencia de 25HCC.

 

Espondiloartropatías
Las espondiloartropatías son enfermedades del tipo artritis inflamatorias crónicas, autoinmunes del raquis, la columna vertebral y sobre todo de las articulaciones sacroilíacas, que se caracterizan por compartir los mismos síntomas y respuestas terapéuticas. En algunos casos, están asociadas al HLA B27. Entre ellas se cuentan: la espondilitis anquilosante, la artropatía psoriásica, las artritis asociadas a enfermedades inflamatorias intestinales, la artritis reactiva y las espondiloartropatías indiferenciadas.
Estudios transversales muestran que la insuficiencia de 25HCC es más frecuente en pacientes con espondiloartropatías en comparación con la población general59-61. Datos recientemente publicados de la cohorte DESIR la cifró en un 11,7% frente a un 5% en la población control62. Además, sugieren una correlación inversa entre los niveles de 25HCC, la actividad, la progresión radiológica y el incremento de reactantes de fase aguda. Describen un mayor porcentaje de pacientes con deficiencia severa de 25HCC en la espondiloartritis axial temprana, asociando la deficiencia de 25HCC con una mayor actividad y severidad de la enfermedad así como presencia de síndrome metabólico61,62.
Erten y cols. describen una mayor deficiencia de 25HCC en los pacientes varones con espondilitis anquilosante así como una correlación inversa con los reactantes de fase aguda61.
En las espondiloartropatías se han descrito dos efectos opuestos sobre el metabolismo óseo: por un lado, un aumento de osteoporosis y la prevalencia de fractura vertebral relacionada con la resorción ósea trabecular inducida mediante la vía de regulación positiva de RANK-ligando63,64; y por otro lado un aumento de la formación ósea en las entesis a través de proteínas morfogénicas óseas65, TFG-β66 y regulación positiva de la vía Wnt67-71.
Estudios in vitro demuestran que la vitamina D3 interfiere con las vías moleculares de la inflamación y osificación a nivel de las entesis, principalmente a nivel de la IL-23 y aumentando la esclerostina (inhibidor de Wnt). Saad y cols. reportaron que los niveles séricos de esclerostina (inhibidor de Wnt) aumentaron significativamente tras un año de tratamiento con anti-TNF, mejorando también la densidad mineral ósea de la columna lumbar70.
En su estudio, Appel H y cols. determinaron que los niveles séricos de esclerostina fueron significativamente menores en pacientes con espondilitis anquilosante (EA) que en los controles sanos. De tal manera que niveles bajos de esclerostina se asociaron con la formación de sindesmofitos, haciendo hincapié en el papel de la esclerostina en la supresión de la formación ósea a este nivel en las espondiloartropatías67.
Además, la insuficiencia de vitamina D3 también podría estar relacionada con la inflamación intestinal y la malabsorción en las espondiloartropatias61.
Por lo tanto, en las espondiloartroapatías se han descrito niveles 25HCC insuficientes que parece que se correlacionan con una mayor actividad de la enfermedad. La suplementación con vitamina D3 podría representar una vía terapéutica coadyuvante en esta patología. Pero se requieren ensayos clínicos de calidad con suplementación con vitamina D3 que tengan en cuenta todas las variables que puedan influir, para de ese modo poder discernir las complejas relaciones entre la insuficiencia de 25HCC y las espondiloartropatías.

 

Artritis reumatoide
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica autoinmune, caracterizada por una inflamación persistente de las articulaciones, que típicamente afecta a las pequeñas articulaciones de manos y pies, produciendo su destrucción progresiva y generando distintos grados de deformidad e incapacidad funcional. La autoinmunidad juega un papel primordial en su origen, en su cronicidad y en la progresión de la enfermedad. La enfermedad se asocia con la presencia de autoanticuerpos (factor reumatoide y los anticuerpos cíclicos citrulinados). En ocasiones, se manifiesta también con manifestaciones extraarticulares.
Como en el resto de las enfermedades autoinmunes sistémicas, la insuficiencia de 25HCC en los pacientes con artritis reumatoide es mayor que en la población general. Kerr GS y cols. cifraron la prevalencia de insuficiencia de 25HCC en un 84% en su serie, mientras que la prevalencia de la deficiencia de 25HCC la cifraron en un 45% de sus pacientes72. Por su parte Gopinath K y cols. cifraron en un 68,1% la prevalencia de la deficiencia de 25HCC73.
Se ha descrito que el inicio, la gravedad y los brotes de la artritis reumatoide son dependientes de la estacionalidad74. Por ejemplo, Mouterde y cols. sugirieron que los pacientes que experimentaron los primeros síntomas de artritis reumatoide en invierno o primavera, tuvieron una progresión del daño articular más severa a los 6 meses que los pacientes que experimentaron los primeros síntomas en verano74.
Merlino LA y cols. asociaron la insuficiencia de 25HCC en pacientes caucásicos, con un mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad y una mayor actividad de la enfermedad75. En su serie con 76% de pacientes caucásicos, Kerr GS y cols. encontraron una asociación significativa entre la deficiencia y la insuficiencia de 25HCC para la positividad de anti-CCP en pacientes no caucásicos72. La deficiencia, pero no la insuficiencia de 25HCC, se asoció con mayor número de articulaciones dolorosas y valores de proteína C reactiva ultrasensible más elevados72. En contraste con las cohortes europeas, Craig SM y cols. no encontraron asociaciones con la actividad de la enfermedad en pacientes afroamericanos [76]. Una mejora clínica significativa fue correlacionada con el potencial inmunomodulador de 1,25DHCC77.
Hasta la fecha solamente conocemos tres ensayos clínicos que valoren la eficacia de la suplementación con vitamina D3 y la actividad de la enfermedad.
En el ensayo abierto hecho por Salesi y Farajzadegan, en el que se compararon pacientes en tratamiento con triple terapia inmunosupresora y suplementación con 1,25DHCC versus triple terapia sola, los pacientes mostraron mayor alivio del dolor sin observarse ningún efecto sobre la actividad de la enfermedad78. En otro ensayo aleatorizado doble ciego con metotrexato a dosis estable y suplementación con 25HCC 50.000 IU a la semana versus metotrexato a dosis estable y placebo, tampoco hubo mejorías en cuanto a resultados de eficacia79. La suplementación tampoco tuvo el efecto esperado en un ensayo doble ciego controlado en el que se administraba suplementación con 25HCC 50.000 IU 3 veces por semana durante 4 semanas y después 50.000 IU dos veces al mes durante 11 meses, no reportándose mejorías en la actividad de la enfermedad ni en las mediciones de densidad mineral ósea e incrementándose los niveles de TNF-alfa en el grupo suplementado79. Por su parte, en la misma línea, Dehghan y cols. concluyeron que la insuficiencia de 25HCC no es un factor de riesgo para mayor actividad de la enfermedad, ni tiene repercusión en el número de brotes80.
Con estos resultados, podemos considerar a los pacientes con artritis reumatoide como un grupo de alto riesgo de padecer insuficiencia de vitamina D3, por lo que es preciso, estudiar, monitorizar, prevenir y tratar las alteraciones del metabolismo óseo en pacientes que ya de por sí presentan un factor de riesgo independiente para osteoporosis. No existen evidencias suficientes para recomendar tratamiento a dosis elevadas de vitamina D3 en busca de un posible efecto inmunosupresor.

 

Artrosis
La artrosis es una enfermedad crónica no inflamatoria producida por el progresivo desgaste del cartílago y las articulaciones. Las articulaciones afectadas causan dolor, pierden movilidad y se deforman. Es la enfermedad reumática más frecuente, especialmente entre personas de edad avanzada. Datos observacionales han sugerido una asociación entre bajos niveles de 25HCC, el dolor y los cambios radiográficos en la artrosis81,82. Un análisis transversal de los datos de la cohorte de Hertfordshire sugirió que la 25HCC puede estar asociada en mayor medida con el dolor que con el cambio radiográfico83. El estudio prospectivo de la cohorte de Framingham, concluyó que bajos niveles séricos de 25HCC pueden estar asociados con un mayor riesgo de progresión de la artrosis de la rodilla84. Un reciente estudio observacional prospectivo demostró que la deficiencia de vitamina D3 predice independientemente la aparición o el empeoramiento del dolor de rodilla en los siguientes 5 años, y de cadera en los siguientes 2,4 años. En base a esta asociación, se ha sugerido que la corrección de la deficiencia de 25HCC podría atenuar el empeoramiento del dolor de rodilla o cadera en personas mayores, pero suplementar a aquellos sin deficiencia sería probablemente ineficaz85.
Con todo, dos ensayos clínicos aleatorizados de suplementación con vitamina D3 no han encontrado beneficio en este enfoque86,87, aunque otro ensayo informó de un pequeño grado de mejora sintomática88.
En el mayor y más reciente de estos ensayos clínicos aleatorizados controlados86 participaron 413 pacientes con artrosis de rodilla sintomática y bajos niveles de 25HCC. La suplementación con colecalciferol (50.000 UI administradas mensualmente por vía oral) no mostró diferencias significativas en comparación con el placebo tanto en dolor de rodilla como en volumen del cartílago tibial medido por resonancia magnética a los dos años [86]. Por su parte, McAlindon y cols. habían obtenido resultados similares en un trabajo previo en el que reclutaron 146 pacientes que aleatorizaron la suplementación con colecalciferol 2.000 UI/día (con escalada de dosis si los niveles de 25HCC permanecían inferiores de 36 ng/ml), o placebo. Tras 2 años de suplementación, al comparar los dos grupos, no hubo diferencias ni en el dolor ni en cuanto al volumen de cartílago perdido87.
Sanghi D y cols. reclutaron en su trabajo 106 pacientes que aleatorizaron para recibir 60.000 UI mensuales de 25HCC o placebo, y encontraron una pequeña pero estadísticamente significativa mejoría de dolor y función. No obstante, las diferencias en este estudio fueron de 1 mm en la escala analógica visual y de 2 puntos en el cuestionario WOMAC88.
Por tanto, aunque parece que en la población artrósica los niveles de vitamina D son más bajos que en la población general, no está completamente aclarado cual es el posible papel de la vitamina D3 en el tratamiento de la artrosis, por lo que deben efectuarse en un futuro estudios con mayores tamaños muestrales, mayor tiempo de seguimiento y probablemente dosis más elevadas de suplementación. Con la evidencia actual no se puede concluir que exista beneficio para la población artrósica al ser tratados con dosis altas de vitamina D3.

 

Fibromialgia
La fibromialgia forma parte de los síndromes de sensibilización central. Su síntoma principal es el dolor crónico, musculoesquelético generalizado, con una amplia variedad de síntomas acompañantes, principalmente cognitivos (dificultad para la concentración, trastornos de conciliación del sueño, ansiedad, depresión), fatiga, colon irritable, alteraciones del sueño y bruxismo.
Los enfoques terapéuticos actuales de los pacientes con fibromialgia tienen un carácter multidimensional, que incluye, la educación del paciente, la terapia conductual, el ejercicio, el manejo del dolor y el alivio de los síntomas crónicos, en lugar de terapias farmacológicas basadas en los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad89.
A la vitamina D se le supone un papel en la regulación del procesamiento del dolor crónico generalizado en la fibromialgia a través de complejas interacciones centrales y periféricas, por lo que su deficiencia podría resultar en una amplificación de las señales del dolor. Se sugiere como mecanismo la presencia del receptor de vitamina D (VDR) y la 1-alfa hidroxilasa y la proteína de unión de vitamina D (VDBP) en el hipotálamo.
Algunos estudios observacionales, pero no todos, reportan que la insuficiencia de 25HCC es más frecuente en pacientes con fibromialgia que en la población general. No obstante, esta asociación podría deberse a la existencia de factores de confusión concomitantes como, por ejemplo, la inactividad física, la obesidad o la depresión89-91.
Hasta la fecha existe solamente un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo92 en pacientes con fibromialgia. Wepner F y cols. incluyeron 37 mujeres y 3 hombres cuyos niveles séricos de 25HCC fueron inferiores a 32 ng/ml. Los pacientes fueron elegidos aleatoriamente para recibir 25HCC o placebo durante 20 semanas. El grupo suplementado recibió 2.400 UI/día si se encontraban en niveles de deficiencia y 1.200 UI/día si se encontraban en niveles de insuficiencia, con el objetivo de –en los pacientes suplementados– alcanzar niveles séricos de 25HCC entre 32 y 48 ng/ml92. En en subanálisis post hoc, se hallaron resultados significativos en cuanto a mejoría del dolor y la funcionalidad en los pacientes que normalizaron los niveles de 25HCC92.
No obstante, contamos con dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo en pacientes con dolor crónico generalizado inespecífico93,94, y varios ensayos no controlados que adolecen de múltiples sesgos95-99, tanto en pacientes con dolor crónico generalizado inespecífico95,96,99 como con el diagnóstico de fibromialgia97-99. De su análisis parece concluirse en la mayoría de ellos beneficios potenciales del tratamiento con vitamina D3, sobre el dolor y la gravedad de la enfermedad.
Warner AE y cols. contradicen esta posibilidad en su trabajo94. Aunque metodológicamente contaban con un grupo placebo control, como en el resto de los trabajos, existen sesgos a tener en cuenta. Los pacientes incluidos tenían una media de edad de 60 años. Se excluyeron a los pacientes con niveles menores de 9 ng/ml y la suplementación se realizó con ergocalciferol. Además, el estudio se realizó en verano, lo que justificaría una mejoría en el grupo placebo94. Por otra parte, en el más reciente de los ensayos no controlados99, en el que se incluyeron pacientes con dolor crónico generalizado inespecífico (el 50% cumplía criterios de fibromialgia), se suplementó a los pacientes con 50.000 UI/semana de 25HCC oral durante 3 meses, como decíamos no hubo grupo control99. Los autores comunicaron mejoras en los síntomas musculoesqueléticos, nivel de depresión y calidad de vida99.
En los resultados de la cohorte European Male Ageing Study, los pacientes varones incluidos con dolor crónico generalizado inespecífico tuvieron menores niveles de 25HCC que aquellos sin dolor. Se concluyó que la deficiencia de 25HCC incrementaba un 50% el riesgo de sufrir dolor crónico generalizado inespecífico100. Tras un periodo de seguimiento, aquellos pacientes que tenían niveles menores de 15,6 ng/dl tuvieron un riesgo significativamente incrementado de desarrollar dolor crónico generalizado inespecífico91. Por otra parte, un estudio transversal con 75 pacientes demostró relación entre deficiencia de 25HCC y ansiedad o depresión101. Por lo tanto, los pacientes con fibromialgia son un grupo de alto riesgo para padecer insuficiencia de vitamina D3, particularmente aquellos con hábito tabáquico y/o enólico y obesidad y/o depresión91, por lo que sería prudente mantener a estos pacientes en niveles de suficiencia de 25HCC para reducir al mínimo el riesgo de osteoporosis y maximizar la fuerza muscular. No es posible con la evidencia actual decir si la suplementación con vitamina D3 puede mejorar el dolor y la funcionalidad en estos pacientes por lo que son necesarios más ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y con los mínimos sesgos que aporten evidencia de alta calidad sobre esta hipótesis.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

 

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