( PDF ) Rev Osteoporos Metab Miner. 2018; 10 (1) Suplemento: 18-22 
DOI: 10.4321/S1889-836X2018000200005

Neyro JL, Elorriaga MA
Servicio de Ginecología y Obstetricia – Hospital Universitario Cruces – Universidad del País Vasco – EHU-UPV – Baracaldo (España)

 

Introducción
La toma de decisiones sobre el tratamiento farmacológico de la osteoporosis debe estar basada en tres pilares fundamentales, a saber: la demostrada eficacia antifracturaria del fármaco elegido, la seguridad del mismo que condicionará su tolerabilidad por parte del paciente y la adherencia que sea capaz de conseguir para mantener la terapia el tiempo que sea preciso, presumiblemente largo desde el diagnóstico.
La osteoporosis (OP) como un trastorno crónico con un curso inicial relativamente largo y asintomático hasta sus complicaciones representa un problema importante de salud individual y de salud pública por los costes que comporta. Además, los regímenes terapéuticos actualmente disponibles son incómodos y, por lo tanto, contribuyen a la baja adherencia terapéutica del paciente1. Debemos entender por adherencia el conjunto del cumplimiento de la prescripción exacta aportada al paciente y extendida durante todo el tiempo señalado. Nada se consigue en el largo plazo de un trastorno crónico sin la persistencia. Los factores que influyen en la adherencia al tratamiento incluyen las explicaciones del médico prescriptor, las características de la enfermedad y las actitudes del paciente, pero también el régimen terapéutico.
Otros autores han señalado que los factores que influyen en la adherencia a la terapia de OP repercuten en el costo de los medicamentos, los efectos adversos, la frecuencia de la dosificación, la educación sobre la enfermedad, el seguimiento del paciente y su participación en las decisiones de tratamiento2,3. Siendo fundamental el mantenimiento de la adherencia al tratamiento, se ha observado en amplios estudios de seguimiento (9.851 mujeres postmenopáusicas remitidas a 141 centros italianos para el manejo de OP) que, en general, el 19,1% de los pacientes discontinuaron el medicamento prescrito antes de asistir a las reevaluaciones de la masa ósea, más de la mitad de ellos en los primeros 6 meses. La tasa de interrupción fue significativamente diferente entre los tratamientos. Los motivos más frecuentes de interrupción fueron los efectos secundarios relacionados con los medicamentos, la motivación insuficiente para el tratamiento y el temor a esos efectos secundarios3. El mejor medicamento es ineficaz si no se toma como se debe y los beneficios del tratamiento se pierden si el paciente no toma la medicación. Actualmente sabemos que los pacientes con síntomas gastrointestinales tienen menor adherencia al tratamiento y peor calidad de vida en relación con la salud que los pacientes sin síntomas gastrointestinales4.
El tratamiento de la OP debe mantenerse. Los pacientes no adherentes experimentan menores descensos en el nivel de la resorción ósea y peores resultados de masa ósea igualmente5. Un reciente metanálisis (que incluyó 236.540 pacientes) mostró que la adherencia es finalmente necesaria para el mantenimiento de la eficacia antifracturaria con un 46% de aumento del riesgo de fractura en pacientes no adherentes6. Se ha observado que adherencias inferiores al 80% correlacionan con descensos importantes en la protección frente a fracturas. Así, cuando la adherencia es entre el 80 y 90%, el riesgo de fracturas se incrementa un 9%, pero si es entre el 50 y el 80%, el riesgo se incrementa un 18% y hasta un 21% cuando la adherencia baja más allá del 50%7, según datos del seguimiento de una base de datos de 38.120 mujeres con OP con edad media 66 años y seguimiento promedio de 1,7 años. Es altamente probable que esto tenga un impacto considerable en la calidad de vida y en los costes de la asistencia sanitaria, toda vez que la mejora del cumplimiento en la práctica real puede disminuir significativamente el riesgo de fractura relacionado con la OP8.

 

Mejora de la adherencia como objetivo terapéutico en OP
Son muchas las evidencias científicas que afirman que conseguida una adecuada eficacia de los distintos tratamientos contra la OP, mejorar la adherencia es uno de los objetivos básicos para mejorar la expectativa de la enfermedad a largo plazo9 y reducir la tasa de fracturas, objetivo primordial de cualquier tratamiento1,2. Se ha demostrado además que la mejor adherencia facilita un mejor balance coste-efectividad del tratamiento medicamentoso de OP10 en un momento de nuestra historia en que cada vez se valora más la eficiencia, a veces incluso más que la propia eficacia.
Los bisfosfonatos (BFs) son fármacos de primera elección en OP de acuerdo con guías de práctica clínica multidisciplinar11. Y seguramente, entre todos ellos, alendronato (ALN) como paradigmático, pues probablemente es del que se dispone de mayor cantidad de investigación clínica. Sin embargo, los frecuentes efectos secundarios gastrointestinales del grupo suelen ser motivo de abandono del tratamiento en un elevado porcentaje de casos12. De hecho, así lo perciben los prescriptores cuando destacan en encuestas bien diseñadas una baja adherencia terapéutica, asociada fundamentalmente a los efectos secundarios, a la polimedicación y a la falta de comunicación entre profesionales13. En este mismo estudio se señala que la restricción de comer y beber antes y después de la toma del fármaco es la instrucción de administración más difícil de seguir por parte de los pacientes y se destaca como básica para incrementar la seguridad del fármaco, lo que puede resultar contradictorio. En este orden de cosas, nuevas formulaciones que mejoren la tolerancia digestiva de ALN12 parecen una buena aportación para mejorar la adherencia de un fármaco de primera línea.

 

Mejora de la seguridad haciendo soluble alendronato
El objetivo básico debiera ser la reducción de los efectos secundarios gastrointestinales en el marco general de la mejora tanto del cumplimiento como de la persistencia terapéutica del paciente, toda vez que la mayoría de los abandonos de tratamiento relacionados con secundarismos, lo son por problemas gastrointestinales. Para ello, se diseñó inicialmente una microencapsulación de alendronato de sodio que redujo el daño mucoso en ratas, con unas micropartículas poliméricas como forma prometedora para administrar ALN por vía oral12,14. Inmediatamente después se trató de conseguir que esta fórmula fuera soluble en agua para facilitar aún más su ingesta14-16 y así reducir el posible impacto que un comprimido (no pequeño) pudiera tener en el contacto con la mucosa digestiva. Ello eliminaría, entre otros factores, la enorme variabilidad que la disgregación de los comprimidos pudiera tener en la facilitación de su absorción, que se había demostrado de capital importancia en estudios previos17. De hecho, algunos comprimidos de ALN solo se disolvieron en un 80% después de 20 minutos, necesitando hasta 30 minutos para lograr la disolución de aproximadamente el 88%. En este estudio se concluía que las diferencias en la desintegración y posterior disolución de los comprimidos podrían reducirse la biodisponibilidad y la efectividad en relación con lo esperable por el fármaco original. De hecho, los tiempos de desintegración más largos o más cortos podrían elevar el riesgo de esofagitis por ALN. La formulación soluble podría representar una solución accesoria que mejoraría este aspecto15,16.
La primera descripción de una solución bebible oral de ALN tiene más de 14 años. Cada botella contenía 70 mg de ALN, con citrato como tampón, con sabor a frambuesa artificial, parabenos como conservantes y sacarina como edulcorante. Con esta formulación, más agua extra (ALN bebible era bioequivalente a tabletas de 70 mg), se realizó un estudio clínico controlado con placebo de 6 meses que trató a 392 mujeres postmenopáusicas. Los eventos adversos fueron generalmente entre leves y moderados y no dieron lugar a la interrupción del tratamiento, considerando la mayoría de los pacientes el sabor de la bebida que podía ser aceptable18. Con posterioridad se fueron desarrollando y ensayando diversas fórmulas distintas de ALN soluble, todas ellas bio-equivalentes. Los resultados mostraron que el ALN bebible era una formulación bioequivalente a las tabletas en términos de ALN absorbido (estaban dentro de los límites de aceptación de entre 80 y 125%) y puede ser ventajoso en pacientes en los cuales el tránsito o la desintegración de las tabletas no se conseguía de manera adecuada15.
En un estudio clínico prospectivo posterior se evaluó el ritmo de vaciado gástrico con estudio gammagráfico mediante marcaje con 99mTc-DTPA y el pH mediante sondas nasogástricas directas, tras la administración de tabletas “convencionales” de ALN y de la forma efervescente con un tampón para mejorar su seguridad. Ambas formulaciones demostraron nulo efecto sobre el esófago sin establecerse diferencias relevantes o estadísticamente significativas en el vaciamiento gástrico. El pH medio medido en el momento del 50% de vaciado gástrico de la radiomarca fue significativamente mayor en los sujetos tratados con formulación efervescente comparados con aquellos tratados con las tabletas18. Se demostró asimismo que la nueva formulación de ALN reducía la exposición de la mucosa gástrica a un nivel de pH <3, lo que representa per se un factor de riesgo de irritación de la mucosa gastro-esofágica12,19.
En 2013 se aprueba en numerosos países de la Unión Europea por procedimiento descentralizado un producto soluble de ALN con 70 mg semanal (denominado Bonasol en Austria, Bélgica, República Checa, Dinamarca, Finlandia, Francia, Grecia, Hungría, Irlanda, Italia, Holanda, Noruega, Portugal, Rumanía, República Eslovaca y con otros nombres para Suecia, Alemania y Reino Unido, así como en España – soludronate), cuyo objetivo es ser una forma más amigable con los pacientes de ALN, que dará como resultado un mayor cumplimiento y con un coste similar al de las tabletas genéricas de ALN15,20,21.
Esta nueva formulación soluble en agua tiene ventajas potenciales pues evita la adherencia de la tableta convencional a la mucosa gástrica, superando además todos los obstáculos de motilidad (por ejemplo, los presentes en la hernia, los espasmos, la posición del cuerpo del paciente durante el tránsito) y eliminando así la variabilidad en la tasa de desintegración de la tableta con la consecutiva irritación por reflujo de partículas y control del pH del fluido gástrico20. Se comparó y confirmó mediante un estudio aleatorizado y controlado, la bio-equivalencia de esta solución bebible de ALN 70 mg en 100 ml, contra tabletas de referencia en 104 voluntarios sanos. Igualmente se comparó el tiempo de tránsito según que 24 hombres y mujeres voluntarios sanos (edad promedio 52 años) estuvieren de pie o acostados en decúbito prono sobre el lado derecho durante la ingesta del producto, por medio de una grabación en vídeo de la deglución con rayos X, para caracterizar el tiempo de paso esofágico de las dos formulaciones de ALN. Cuando se tomaba en la posición en pie (Figura 1A), ambas formulaciones tenían tiempos medios de tránsito iguales de la boca al estómago, pero la dispersión fue significativamente menor con la forma líquida. Cuando se toma en posición acostada (Figura 1B), el ALN bebible tenía tiempos medios de tránsito más cortos y menos variables en comparación con las tabletas convencionales. Estos resultados muestran que ALN soluble y bebible es bioequivalente a las tabletas y puede ser ventajoso en pacientes con tránsito enlentecido o en los que la desintegración de las tabletas provoque algún daño20.

Diferentes ensayos clínicos de recogida de casuística4,6,9,16 informan de adherencias clínicas de entre el 34,5% (con una n de 245 pacientes) (Figura 2A) y hasta el 60% para el primer año de tratamiento con BFs, en concreto con ALN. Un estudio prospectivo de seguimiento16 finalmente demostró con 118 pacientes que tomaron ALN soluble, que ninguno había suspendido la terapia después de 3 meses desde el comienzo de su tratamiento; tras 6 meses, 6 pacientes (5,08%) habían suspendido su terapia (p=n.s). Después de 12 meses, la terapia se suspendió por 9 sujetos (7,63% del número inicial). Por lo tanto, 109 sujetos seguían recibiendo terapia (92,37% del total que iniciaron) (p<0.2=n.s) (Figura 2B). Finalmente, conseguido el objetivo de mejora significativa de la adherencia.

 

 

Conclusiones
• ALN es un fármaco de primera elección en el manejo de la osteoporosis11,22.
• Un elevado porcentaje de pacientes abandonan los tratamientos ya en su primer año de terapia1-3.
• La mayoría de los abandonos de los tratamientos se relacionan con problemas de índole gastrointestinal y con la posología recomendada4,13.
• La escasa adherencia de los pacientes a los tratamientos aconseja identificar nuevas alternativas para mejorar aquella7,9.
• Nuevas formulaciones de ALN efervescente o soluble han demostrado mejores índices de seguridad12,14,15.
• ALN soluble y bebible reduce los efectos secundarios gastrointestinales y se muestra como alternativa válida para mejorar la adherencia15,20.
• ALN soluble se ha demostrado prospectivamente efectivo en incrementar la adherencia a un año, desde 34,5% con tabletas convencionales hasta 92,37%16.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

 

 

Bibliografía

1. Payer J, Killinger Z, Sulková I, Celec P. Therapeutic adherence to bisphosphonates. Biomed Pharmacother. 2007;61(4):191-3.
2. Gold DT, Alexander IM, Ettinger MP. How can osteoporosis patients benefit more from their therapy? Adherence issues with bisphosphonate therapy. Ann Pharmacother. 2006;40(6):1143-50.
3. Rossini M, Bianchi G, Di Munno O, Giannini S, Minisola S, Sinigaglia L, et al; Treatment of Osteoporosis in clinical Practice (TOP) Study Group. Determinants of adherence to osteoporosis treatment in clinical practice. Osteoporos Int. 2006;17(6):914-21.
4. Modi A, Sen S, Adachi JD, Adami S, Cortet B, Cooper AL, et al; MUSIC-OS Study Group. Gastrointestinal symptoms and association with medication use patterns, adherence, treatment satisfaction, quality of life, and resource use in osteoporosis: baseline results of the MUSIC-OS study. Osteoporos Int. 2016;27(3): 1227-38.
5. Eastell R, Vrijens B, Cahall DL, Ringe JD, Garnero P, Watts NB. Bone turnover markers and bone mineral density response with risedronate therapy: relationship with fracture risk and patient adherence. J Bone Miner Res. 2011;26(7):1662-9.
6. Imaz I, Zegarra P, González-Enríquez J, Rubio B, Alcázar R, Amat JM. Poor bisphosphonate adherence for treatment of osteoporosis increases fracture risk: systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int. 2010;21(11):1943-51.
7. Huybrechts KF, Ishak KJ, Caro JJ. Assessment of compliance with osteoporosis treatment and its consequences in a managed care population. Bone. 2006;38(6):922-8.
8. Caro JJ, Ishak KJ, Huybrechts KF, Raggio G, Naujoks C. The impact of compliance with osteoporosis therapy on fracture rates in actual practice. Osteoporos Int. 2004;15(12):1003-8.
9. Gómez de Tejada Romero MJ. La adherencia en el tratamiento de la osteoporosis. Rev Osteoporos Metab Miner. 2010;2(Supl 4):S10-4.
10. Hiligsmann M, Rabenda V, Gathon HJ, Ethgen O, Reginster JY. Potential clinical and economic impact of nonadherence with osteoporosis medications. Calcif Tissue Int. 2010;83:202-10.
11. González-Macías J, Del Pino-Montes J, Olmos JM, Nogués X; en nombre de la Comisión de Redacción de las Guías de Osteoporosis de la SEIOMM. Guías de práctica clínica en la osteoporosis posmenopáusica, glucocorticoidea y del varón. Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral (3.ª versión actualizada 2014). Rev Clin Esp. 2015;215(9): 515-26.
12. Piscitelli P, Auriemma R, Neglia C, Migliore A. Alendronate: new formulations of an old and effective drug to improve adherence avoiding upper gastrointestinal side effects. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(24):3788-96.
13. Blanch J, Casado E, González J, Valdés C, Ruiz-Baena, Palomino R, et al. Percepción de los profesionales médicos Respecto la adherencia terapéutica de los pacientes con osteoporosis. Rev Osteoporos Metab Miner. 2016;8(1):15-23.
14. Cruz L, Assumpção E, Andrade SF, Conrado DJ, Guterres SS, Pohlmann AR. Microencapsulation of sodium alendronate reduces drug mucosal damage in rats. Drug Deliv. 2010;17(4):231-7.
15. Brandi ML, Black D. A drinkable formulation of alendronate: potential to increase compliance and decrease upper GI irritation. Clin Cases Miner Bone Metab. 2013;10(3):187-90.
16. Coaccioli S, Celi G, Crapa ME,Masia F, Brandi ML. Alendronate soluble solution: a higher adherence rate in the treatment of osteoporosis. Clin Cases Miner Bone Metab. 2014;11(2):123-5.
17. Epstein S, Cryer B, Ragi S, Zanchetta JR, Walliser J, Chow J, et al. Disintegration/dissolution profiles of copies of Fosamax (alendronate). Curr Med Res Opin. 2003;19(8):781-9.
18. Cryer B, Binkley N, Simonelli C, Lewiecki EM, Lanza F, Chen E, et al. A randomized, placebo-controlled, 6-month study of once-weekly alendronate oral solution for postmenopausal osteoporosis. Am J Geriatr Pharmacother. 2005;3(3):127-36.
19. Hodges LA, Connolly SM, Winter J, Schmidt T, Stevens HN, Hayward M, et al. Modulation of gastric pH by a buffered soluble effervescent formulation: a possible means of improving gastric tolerability of alendronate. Int J Pharm. 2012;432(1-2):57-62.
20. Gómez Acotto C, Antonelli C, Flynn D, McDaid D, Roldán EJ. Upper gastrointestinal tract transit times of tablet and drinkable solution formulations of alendronate: a bioequivalence and a quantitative, randomized study using video deglutition. Calcif Tissue Int. 2012;91(5):325-34.
21. Ficha técnica de Soludronate Semanal 70 mg solución oral. Accesible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ ft/73232/FT_73232.html. Último acceso, 21.12.2017.
22. Guía de osteoporosis. Disponible en http://www.fisterra.com/guias-clinicas/osteoporosis (última revisión 18/02/2018).