PDF ) Rev Osteoporos Metab Miner. 2019; 11 (3): 7-14

 

1. Smoking and alcohol intake but not muscle strength in young men increase fracture risk at middle age: a cohort study linked to the swedish national patient registry
Prieto Alhambra D1,2, Turkiewicz A3, Reyes C2, Timpka S4, Rosengren B5, Englund M3
1 Centre for Statistics in Medicine. Nuffield Department of Orthopaedics, Rheumatology, and Musculoskeletal Sciences (NDORMS. University of Oxford(UK); 2 GREMPAL Research Group (IdiapJordiGol Primary Care Research Institute) and CIBERFes. Universitat Autonoma de Barcelona and Instituto de Salud Carlos III. Barcelona (Spain); 3 Clinical Epidemiology Unit, Orthopaedics, Department of Clinical Sciences Lund, Lund University. Lund (Sweden); 4 Genetic and Molecular Epidemiology Unit. Lund University Diabetes Centre. Department of Clinical Sciences Malmö. Lund University. Malmö (Sweden); 5 Clinical and Molecular Osteoporosis Research Unit. Departments of Clinical Sciences and Orthopedics Malmö. Skåne University Hospital. Lund University (Sweden)

Introduction: There is scarcity of data analysing the risk factors associated with fractures in middle-age populations, particularly for men. Particular attention is being directed towards handgrip strength (HGS), which has been associated to fractures in old men, as well as smoking and alcohol consumption. While there is evidence of an increased risk of fracture among smokers, the association between fractures and alcohol is less consistent. Aims: We aimed to determine the relationship between HGS, smoking and alcohol consumption in young men and fracture risk at middle age.
Methods: We carried out a cohort study including youngmen undergoing conscription examination in Sweden September 1969-May 1970 at typical age 18 years. Data on muscle strength, height, weight and lifestyle factors were linked to the National Patient Register 1987-2010. HGS was considered the main exposure, and smoking and alcohol consumption as secondary exposures. Outcomes were all fractures (except face, skull, digits), major osteoporotic fractures (thoracic/lumbar spine, proximal humerus, distal forearm or hip) and major traumatic fractures (shaft of humerus, forearm, femur, or lower leg) based on ICD-9 and 10 codes. We used Cox regression models to estimate hazard ratios (HR) and 95% confidence intervals (CI) according to HGS as a continuous variable (per 1 SD), after adjustment for weight, height, parental education, smoking, and alcohol consumption.
Results: A total of 40 112 men were included, contributing 892 572 person-years. Overall, 3974 men fractured in middle age with the incidence rate (95% CI) of 44.5 (43.2-45.9) per 1000 person-years. The corresponding rates were 12.2 and 5.6 per 1000 person-years for major osteoporotic and traumatic fractures, respectively. HGS-adjusted HR (95% CI) was 1.01 (0.98-1.05), 0.94 (0.88-1.00) and 0.98 (0.88- 1.08) per SD for all, major osteoporotic, and major traumatic fractures, respectively. Adjusted HR (95% CI) for smokers (>21 cigarettes/day): 1.44 (1.21, 1.71) for all fractures, while the adjusted HR of alcohol consumers for all fractures was J-shaped, with HR of 1.23 (95% CI 1.07-1.41) for abstainers and 1.48 (95% CI 1.20-1.83) for those consuming over 400 grams per week, as compared to those with moderate alcohol consumption (1-100 grams per week).
Conclusions: Young adult HGS was not associated with fracture risk in middle-age men, though smoking and high alcohol consumption did confer an increased risk.

 

2. Persistencia a los inhibidores de la aromatasa en la cohorte SIDIAP: mortalidad e influencia de los bifosfonatos
Pineda Moncusí M1, Aymar I1,2, Servitja S3, Rodríguez J2, Campodarve I2, Petit I2, Tusquets I3, Prieto Alhambra D4,5, Díez-Pérez A1,2, García Giralt N1, Nogués X1,2
1 IMIM (Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas). Centro de Investigación Biomédica en Red de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES). Barcelona; 2 Departamento de Medicina Interna. Hospital del Mar. Universitat Autònoma de Barcelona; 3 Departamento de Oncología Médica. IMIM (Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas). Barcelona; 4 GREMPAL Research Group. Institut Universitari d’Investigació en Atenció Primària Jordi Gol (IDIAP Jordi Gol) and CIBERFes. Universitat Autonoma de Barcelona and Instituto de Salud Carlos III. Barcelona; 5 CSM, NDORMS, Universidad de Oxford (Reino Unido)

Introducción: Los inhibidores de la aromatasa (IA) son la terapia adyuvante recomendada para tratar el cáncer de mama con receptores de estrógenos positivo. Uno de los efectos secundarios mas comunes es la pérdida acelerada de masa ósea. Para prevenirla, se recomienda tratar a las pacientes con antirresortivos como por ejemplo los bifosfonatos (BF).
Objetivo: Evaluar en una cohorte basada en población real la persistencia a la terapia con IA, la mortalidad asociada a la discontinuidad al tratamiento y la influencia de los BF.
Material y método: Se recolectaron datos de mujeres tratadas con IA entre enero de 2006 y diciembre de 2015 en la base de datos SIDIAP, un registro de atención primaria que incluye datos del 80% de la población de Cataluña. Se excluyeron aquellas tratadas previamente con tamoxifeno. Se estudió la persistencia al tratamiento con IA con un análisis de supervivencia: se calculó el estimador de Kaplan-Meier, y se realizó un modelo de los riesgos proporcionales (regresión de Cox) entre usuarias y no usuarias de BF ajustando por edad. Se comparó la diferencia de mortalidad entre grupos mediante una prueba Chi cuadrado.
Resultados: Se recogieron 18.455 datos de mujeres tratadas con IA. La persistencia [IC 95%] a IA fue del 99,8% [99,7-99,9] a 1 año, 98,3% [98,1-98,5] a 2 años, 95,8% [95,5-96,2] a 3 años, 92,9% [92,4-93,4] a 4 años y 87,0% [86,3-87,8] a 5 años de tratamiento. Se observó una mortalidad del 21,2% (3.165/14.908) en las pacientes que no completaron 5 años de tratamiento con IA, y del 13,5% (479/3.547) en aquellas tratadas durante 5 años o más (p<0.001). Las pacientes tratadas con BP (4.009; 21,7%) mostraron una mejor persistencia a los IA (Figura). El cociente de riesgo de abandonar los IA en las usuarias de BF respecto a las no usuarias fue 0,53 [IC95%: 0,47 a 0,60]. La mortalidad en las pacientes con BF fue de un 14,6% (587/4.009), mientras que en las no usuarias fue de un 21,2% (3.507/14.446) (p<0.001).
Conclusiones: Se ha observado una persistencia a los IA del 87% a 5 años en población real. La mortalidad en aquellas pacientes que completaron 5 años de terapia fue un 7,7% menor que aquellas que no. Las usuarias de BF mostraron un 47% menos de riesgo de abandono de la terapia con IA, y un 6,6% menos de mortalidad que a las no usuarias. Se necesitan estudios adicionales para comprobar que la diferencia observada en la mortalidad no es debida a un sesgo en las poblaciones estudiadas.

 

3. El tratamiento antirretroviral de primea línea con tenofovir incrementa la resorción ósea tras 48 semanas de terapia en pacientes VIH naïve
Atencio P1, Conesa Buendía FM2, Llamas P2, Cabello A1, Mahillo Fernández I3, Largo R2, Herrero-Beaumont G2, Górgolas M1, Mediero A2
1 Departamento de Medicina Interna, 2 Laboratorio de Fisiopatalogía ósea y articular y 3 Unidad de Epidemiología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. Madrid

Introducción: Las alteraciones óseas en el curso de la infección por VIH se caracterizan por una disminución marcada en la densidad mineral ósea (DMO) y un aumento en la frecuencia de fracturas por fragilidad. No está claro si es la infección per se la que contribuye a la disminución de la DMO y la osteoporosis, o si se potencia por los factores de riesgo asociados con la enfermedad (desnutrición, bajo peso, alto índice de tabaquismo, consumo de alcohol o bajos niveles de vitamina D) y la propia terapia antirretroviral. En adultos, la disminución de la DMO se ha asociado con el tratamiento prolongado con antirretrovirales y, más específicamente, con el tratamiento con tenofovir.
Objetivo: Evaluar si existe afectación ósea en el periodo inicial de la enfermedad (12 meses) en pacientes VIH naïve, y si esta es más marcada en presencia de tenofovir frente a otros antirretrovirales.
Métodos: El estudio incluye una cohorte de 110 pacientes con VIH naïve separados por tratamiento: 1) tenofovir disoproxil fumarate (TDF); 2) tenofovir alafenamide (TAF); 3) abacavir/dolutegravir/lamivudin combo (ADL); 4) inhibidores de la proteasa (PI). Se evaluaron los parámetros epidemiológicos, inmunológicos y metabólicos, así como la DMO. Marcadores óseos y citoquinas pro- anti-inflamatorias se analizaron en suero basal y 12 meses después del tratamiento con la tecnología MILLIPLEX® MAP Luminex®. El diagnóstico de osteopeniaosteoporosis se realizó según los criterios de la OMS.
Resultados: La media de edad de la cohorte joven fueron 34,9 años (19-50 años), en la etapa A de CDC (91%), con mediana de CD4 de 481 células/μL (RIC=339,5), donde el 10% tenía CD4 <200 células/μl y el 42% tenía CD4/CD8 <0,4. El 71% tenía niveles bajos de vitamina D, un 4% de IMC bajo (<18,5). Osteopenia u osteoporosis se encontró en el 53% y el 11% de los pacientes, respectivamente. Observamos que tanto el TDF como el TAF presentaron un perfil óseo catabólico más notable que otros fármacos antirretrovirales, sin diferencias significativas entre TDF y TAF a los 12 meses (Tabla). Sin embargo, hemos observado un aumento en CTX, P1NP y DKK1 para TDF siendo mayor que para TAF y los otros tratamientos.
Conclusión: Los pacientes naïve infectados por el VIH, menores de 50 años, tienen una alta prevalencia de fragilidad ósea y osteoporosis. El tratamiento con tenofovir (tanto TDF como TAF) potenció el deterioro óseo en comparación con los demás tratamientos antirretrovirales a las 48 semanas de estudio.

4. La inhibición selectiva de la vía Notch en el hueso reduce el crecimiento tumoral y previene la destrucción ósea en modelos murinos de mieloma múltiple
Ferrari A1, McAndrews K2, Nelson J1, Anderson J1, Bell J1, Srinivasan V3, Ebetino FH3, Boeckman Jr RK3, Roodman GD1,5,6, Bellido T2,4,5,6, Delgado Calle J1,2,5,6
1 Indiana Univeristy School of Medicine. Medicine, Hematology-Oncology. Indianapolis, IN (EE.UU.); 2 Indiana Univesity School of Medicine. Anatomy and Cell Biology. Indianapolis, IN (EE.UU.);3 University of Rochester, Chemistry. New York, NY (EE.UU.); 3 Indiana University School of Medicine. Medicine, Endrocrinology. Indianapolis, IN (EE.UU.); 4 Indiana Univeristy School of Medicine. Medicine, Endocrinology. Indianapolis, IN (EE.UU.); 5 Roudebush VA Medical Center. Indianapolis, IN (EE.UU.); 6 Indiana Center for Musculoskeletal Health. Indianapolis, IN (EE.UU.)

Introducción: Las células tumorales de mieloma múltiple (MM) se comunican con células del hueso a través de la vía Notch, cuya activación fomenta el crecimiento tumoral y la destrucción ósea. El bloqueo de la vía Notch utilizando inhibidores de la enzima γ-secretasa (GSI) disminuye la carga tumoral, pero su uso clínico está limitado por su elevada toxicidad intestinal.
Objetivo: Caracterizar los efectos de un nuevo inhibidor de la vía Notch selectivo para el hueso (BT-GSI) en células de MM, el hueso y tejido intestinal.
Métodos: BT-GSI está formado por una molécula con alta afinidad por el hueso (BT) unida a GSI-XII por un polímero hidrolizable en pH ácidos. Los efectos de BT-GSI se estudiaron in vitro en cultivos celulares y ex vivo en cultivos de hueso que imitan las condiciones ácidas del hueso. Los efectos in vivo de BT-GSI se examinaron en ratones inmunodeficientes (Scid-/-) e inmunocompetentes (KaLwRij) de 8 semanas de edad, inyectados en la tibia con células de MM humanas (JJN3) y murinas (5TGM1), respectivamente. Después de 21 días, los ratones con MM se asignaron a grupos que recibieron BT-GSI (10mg/kg/3x/semana), BT (5mg/kg/3x/semana) o vehículo (DMSO) durante 21 días.
Resultados: In vitro, BT-GSI fue activado a pH ≤6 y redujo la expresión de genes Notch en células de MM de forma similar a GSI. Ex vivo, BT-GSI disminuyó la expresión de genes Notch en el hueso y ralentizó el crecimiento de células de MM. En ratones Scid-/-, BT-GSI disminuyó la expresión de genes Notch en el hueso, pero no en tejido cerebral o intestinal. Además, BT-GSI no aumentó la expresión de Adipsin en el tejido intestinal, un marcador de toxicidad intestinal. Asimismo, los ratones tratados con BT-GSI no mostraron alteraciones en peso corporal o hemogramas. BT-GSI disminuyó la carga tumoral y la destrucción ósea en un 45% y redujo en un 30%, los niveles séricos del marcador de resorción ósea CTX, sin afectar la formación ósea. En contraste, BT no disminuyó el crecimiento tumoral ni evitó la pérdida de masa ósea. Finalmente, en ratones KaLwRij, BT-GSI también redujo la carga tumoral y el número de lesiones líticas en un 50%.
Conclusiones: Estos resultados muestran que el bloqueo selectivo de la vía Notch en el hueso reduce el crecimiento tumoral y preserva la masa ósea en ratones con MM, sin inducir toxicidad intestinal. Por lo tanto, BT-GSI es un nuevo agente terapéutico con potencial para inhibir la progresion del tumor y prevenir la destrucción ósea en pacientes con MM.

 

5. Identificación de firma genética y de nuevos genes candidatos involucrados en procesos de calcificación vascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mediante un enfoque computacional
Andújar Vera F1, García Fontana C1, González Salvatierra S1,2, Muñoz Torres M2,3,4, García Fontana B3,4
1 Hospital Universitario San Cecilio de Granada. Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada (ibs.GRANADA). Fundación para la Investigación Biosanitaria de Andalucía Oriental (FIBAO). Granada; 2 Departamento de Medicina. Universidad de Granada; 3 CIBERFES. Instituto de Salud Carlos III. Madrid; 4 Departamento de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario San Cecilio. Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada (ibs.GRANADA)

Introducción: La dificultad en el análisis de las vías de señalización implicadas en calcificación vascular se debe en gran parte a la limitación de la obtención de muestras de tejido vascular. Por ello, el uso de herramientas bioinformáticas para la identificación de potenciales biomarcadores asociados a calcificación vascular supone una ventaja para el avance en el conocimiento de las vías moleculares implicadas en esta patología.
Objetivos: Aumentar la comprensión de los mecanismos moleculares implicados en los procesos de calcificación vascular y ayudar a identificar dianas moleculares potenciales para uso diagnóstico y terapéutico mediante el uso de recursos bioinformáticos.
Métodos: Se utilizaron las secciones de arteria femoral calcificada procedentes de 7 pacientes diagnosticados con diabetes mellitus tipo 2 e isquemia crítica para el estudio del proteoma mediante cromatografía líquida y espectrometría de masas. El conjunto de proteínas identificadas fue enfrentado al conjunto de proteínas de 19 patologías vasculares similares descritas en otros estudios, para crear una subred biológica de proteínas asociadas a la patología objeto de estudio. La utilización de recursos informáticos como Cytohubba y String sirvió para determinar una potencial firma genética sobre la que se determinaron proteínas de alto grado de centralidad y posibles marcadores subrogados.
Resultados: Del total de 751 proteínas identificadas en muestras de tejido femoral calcificado, se utilizaron 71 comunes a las patologías similares. El análisis de centralidad determinó que las proteínas APOE, HP, CAT, MPO y ACTB eran las que presentaban un mayor valor en el ranking de centralidad. El estudio de la red de interacción proteína-proteína determinó que HSPD1, HSP90B1, SERPINC1, HADHB y PDIA3 podrían ser candidatos a considerarse marcadores subrogados de calcificación vascular.
Conclusiones: Se observa que las proteínas identificadas con implicación en patologías vasculares juegan un papel importante en procesos relacionados con la mineralización ósea. Por tanto, el estudio de estas proteínas podría suponer una estrategia terapéutica para el tratamiento conjunto de patologías vasculares y óseas.