PDF ) Rev Osteoporos Metab Miner. 2019; 11 (3): 7-14

 

1. Desarrollo y validación de una escala de predicción de fracturas implementable en historia clínica electrónica: la herramienta EPIC
Martínez Laguna D1,2, Cristian Tebé C3, Pallarés N3, Carbonell Abella C1,2, Reyes C1,2, Nogués X2,4, Díez Pérez A2,4, Prieto Alhambra D1,2,4,5
1 GREMPAL Research Group. Idiap Jordi Gol. Universitat Autónoma de Barcelona; 2 CIBERFes. Instituto de Salud Carlos III; 3 IDIBELL. Hospital Universitario de Bellvitge. Universidad de Barcelona; 4 URFOA y Departamento Medicina Interna. Parc de Salut Mar; 5 Centre for Statistics in Medicine. NDORMS. University of Oxford (United Kingdom)

Introducción: Disponer de los datos en salud informatizados es una oportunidad sin precedentes para el desarrollo de herramientas de predicción que pueden implementarse automáticamente en los sistemas de registros médicos electrónicos.
Objetivos: Desarrollar y validar una herramienta de predicción de fracturas osteoporóticas que utiliza los datos del paciente disponibles en los registros informatizados de la atención primaria de salud.
Material y método: Estudio de cohortes de base poblacional. Se incluyeron todos los sujetos de 50 o más años el 1/1/2012 de la base de datos SIDIAP. Los participantes fueron seguidos hasta muerte, cambio de centro o hasta finales de 2017.
Se desarrollaron dos modelos para predecir el riesgo de fractura de cadera (resultado principal) y el de fractura principal osteoporótica (cadera, vertebral clínica, muñeca/antebrazo y húmero proximal) a los 5 años.
Los predictores potenciales se preespecificaron en base a la literatura previa y, mediante modelos Cox y métodos de bootstrapping, se seleccionaron los predictores de los modelos resultantes finales. La validación interna y externa se realizó utilizando el estadístico C para la discriminación, y las gráficas de calibración.
Resultados: Se incluyeron un total de 1.760.000 de sujetos; 50,7% mujeres, de edad media 65,4 años.
Las tasas de fractura fueron 3,57/1.000 persona-año [IC 95% 3,53-3,60] para cadera y 11,61 [11,54-11,68] para fractura principal.
Se asociaron a un aumento del riesgo de fractura: edad, sexo femenino, historia de caídas o fracturas previas, uso específico de fármacos (insulina, inhibidores de la GnRH, anticonvulsivos, sedantes, ISRS, antipsicóticos), antecedente de diabetes mellitus, enfermedad cerebrovascular, cardiopatía isquémica, EPOC o anorexia nerviosa. Se asociaron a un riesgo inferior: uso de estatinas, diuréticos tiazídicos y el sobrepeso/obesidad.
La discriminación valorada mediante el estadístico C fue de 85% para cadera y 84% para fractura principal. La calibración fue excelente en ambos modelos y en subgrupos (Figura).
Conclusiones: Hemos desarrollado y validado una herramienta de predicción del riesgo de fractura de cadera y fractura principal a los 5 años. La herramienta EPIC presenta un excelente rendimiento y puede ser instalada en el registro electrónico de la atención primaria para su cálculo automatizado a nivel poblacional. Se está llevando a cabo la validación externa de la herramienta en datos de otras comunidades autónomas.

 

2. Incidencia y tendencia de la fractura de cadera en España
Mazzucchelli R1, Quirós J1, García Vadillo A2, Crespí N3, Pérez Fernández E4
1 Unidad de Reumatología. Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Madrid; 2 Dept of Rheumatology. Hospital Universitario La Princesa. Madrid; 3 Centro de Salud de La Rivota. Alcorcón; 4 Dept. of Clinical Investigation. Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Madrid

Introducción: Es conocido que en España hay una gran variabilidad entre comunidades autónomas (CCAA) en la incidencia de fractura de cadera. Sin embargo, no hay datos inequívocos sobre la tendencia. Objetivo. Analizar la incidencia y la tendencia de los ingresos hospitalarios por fractura de cadera, en España, durante el periodo 1999 a 2015.
Método: Estudio observacional retrospectivo, de ámbito nacional, basado en la explotación de una base de datos administrativa (CMBD) que recoge los ingresos hospitalarios desde 1/1/1999 hasta 31/12/2015. Se identificaron las fracturas a través de la presencia de CIE-9 820.0 hasta 820.9 como diagnóstico primario o secundario. Se calcularon las tasas brutas y ajustadas por edad de incidencia de fractura de cadera en individuos ≥50 años/100.000hab*año, por sexo, grupos de edad y por CCAA. La tendencia a lo largo de los 17 años abarcados en el estudio se analizó mediante modelos de regresión de Poisson y binomial negativa.
Resultados: En los 17 años incluidos en el análisis, ingresaron 744.848 pacientes con diagnóstico de fractura de cadera; 182.205 (24,4%) hombres y 562.643 (75,5%) mujeres p<0,001. (ratio M:V de 3,07).
La media de edad de edad fue de 81,7 años (DE 8,9), 79,3 años (DE 10,3) en hombres y 82,5 años (DE 8,2) (p<0,001). La mortalidad intrahospitalaria fue del 5,7%, 8,7% en hombres y 4,73% en mujeres (p<0,001). El 19,2% de los pacientes eran diabéticos y el 6,8% de los pacientes presentaban demencia. La estancia media fue de 13,05 días (DE 11,1).
La tasa ajustada por edad de incidencia de fractura de cadera global a nivel nacional fue de 315,38/100.000 hab*año (IC95% 312,36-317,45), 169,56 (IC95% 166,26-172,39) en varones y 434,89 (IC95% 430,66-438,17) en mujeres. Por CCAA la incidencia de fx de cadera varió desde 213,97 en Canarias hasta los 363,13 en Comunidad Valenciana y Cataluña.
La tendencia para ambos sexos fue -0,67 % (IC95% 0,9909-0,9957) (p<0.001); en hombres fue de -0,06% (IC95% 0,9975-1,0013) (p=0,537) y en mujeres -0,82% (IC95% 0,9892-0,9944) (p<0.001). La distribución por CCAA de la incidencia y tendencia se representa en la Figura .
Conclusión: En España, la tasa ajustada por edad de la incidencia de fractura de cadera está disminuyendo en mujeres y permanece estable en hombres. Se observa un fenómeno de regresión a la media, por el que CCAA con tasas elevadas de incidencia presentan una tendencia negativa y viceversa.

 

3. Situación y evaluación de la atención de la fractura de cadera en Cataluña en mayores 65 años. Estudio poblacional entre los años 2012 y 2016
Cancio JM1, Vela E2, Santaeugènia S3, Clèries M2, Inzitari M4, Ruiz D5
1 Societat Catalana de Geriatría i Gerontologia (SCGiG). Badalona Serveis Assistencials (BSA). Universitat Autònoma de Barcelona. Departamento de Medicina; 2 Unidad de Información y Conocimiento. Servei Català de la Salut. Cataluña; 3 Universitat Autònoma de Barcelona. Departamento de Medicina. Director del Programa de Prevenció i Atenció a la Cronicitat i del Pla Director Sociosanitari en Departament de Salut; 4 Societat Catalana de Geriatría i Gerontologia (SCGiG). Parc Sanitari Pere Virgili. Barcelona; 5 Universitat Autònoma de Barcelona. Departamento de Medicina. Societat Catalana de Geriatría i Gerontologia (SCGiG). Xarxa Assistencial Universitària de Manresa (ALTHAIA). Barcelona

El proyecto FemCatalonia analiza los datos que aporta el registro del conjunto mínimo básico de datos (CMBD). Este es un registro poblacional que recoge información sobre diversas patologías, como la FC y sus comorbilidades, atendidas en los centros sanitarios de Cataluña. Es un banco de datos exhaustivo y válido sobre actividad y morbilidad sanitaria, elaborado a partir de la información facilitada por todos los centros sanitarios de Cataluña sobre las personas afiliadas al CatSalut. Proporciona servicios sanitarios gratuitos a 62 hospitales públicos, 369 centros de atención primaria y 102 centros de servicios sociosanitarios. En este estudio poblacional desarrollado entre los años 2012-2016 en la población catalana >64 años con fractura de cadera (FC), este proceso afecta especialmente a personas con una gran comorbilidad asociada que, junto con la edad, provoca peores resultados en los 3 años posteriores a la FC inicial. Entre los años 2012 y 2015, 38.620 pacientes >64 años fueron admitidos a centros de salud públicos, con un diagnóstico de FC. En relación con el estudio, el 74,4% de las FC ocurridas en estos cinco años se dieron en mujeres y el 25,6% en hombres. De forma que, de cada cuatro FC, tres afectan a las mujeres y una los hombres. En datos absolutos, esto corresponde a 9.886 FC en hombres y 28.734 FC en mujeres. La edad media es de 84,9 años. Entre las mujeres, es de 85,3 años y entre los hombres, de 83,8 años. La población asegurada por CatSalut en 2017 era de 7.488.302 personas. El 49,1% son hombres y el 50,9% mujeres. La historia de fracturas previas, observada en un 9,61% de los pacientes: un 10,8% de las mujeres y un 6,1% de los hombres. Incrementa el riesgo de tener una segunda fractura.
Conclusiones: Los hombres tienen más diabetes, insuficiencia cardíaca, EPOC, cardiopatía isquémica, AVC, insuficiencia renal crónica y cirrosis que las mujeres, y las mujeres tienen más artrosis, osteoporosis, depresión y demencia que los hombres. De la muestra del estudio, el 42,9% corresponden al grupo de fracturas intracapsulares y el 55% al de extracapsulares. En relación con el tratamiento de prevención secundaria para la osteoporosis, tenían prescrita la suplementación con calcio y vitamina D el 5,8% de la totalidad de los casos, y se encontraban en tratamiento farmacológico antirresortivo o osteoformador el 4,7%.

4. Seis años de experiencia con la hormona paratiroidea recombinante humana (1-84) en el hipoparatiroidismo crónico: resultados renales y esquéleticos y seguridad del estudio RACE
Oguiza A1, Bilezikian JP2, Bone H3, Clarke BL4, Denham D5, Lee H6, Levine MA7, Mannstadt M8, Peacock M9, Rothman J10, Sherry N11, Shoback DM12, Vokes TJ13, Warren ML14, Watts NB15
1 Shire Pharmaceuticals Ibérica, Spain, a member of the Takeda group of companies; 2 Division of Endocrinology. College of Physicians and Surgeons. Columbia University. New York. NY; 3 Michigan Bone & Mineral Clinic, PC, Detroit, MI; 4 Mayo Clinic Division of Endocrinology, Diabetes, Metabolism, and Nutrition. Rochester, MN; 5 Clinical Trials of Texas, Inc., San Antonio, TX; 6 Shire Human Genetic Therapies, Inc., Lexington, MA, a member of the Takeda group of companies; 7 Division of Endocrinology and Diabetes and Center for Bone Health. Children’s Hospital of Philadelphia. Philadelphia, PA; 8 Endocrine Unit. Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School. Boston, MA; 9 Department of Medicine. Division of Endocrinology. Indiana University School of Medicine. Indianapolis, IN; 10 University Physicians Group – Research Division. Staten Island. NY; 11 Shire Human Genetic Therapies, Inc., Cambridge, MA, a member of the Takeda group of companies; 12 Endocrine Research Unit. San Francisco Veterans Affairs Medical Center. University of California. San Francisco, CA; 13 Section of Endocrinology. University of Chicago Medicine. Chicago, IL; 14 Endocrinology and Metabolism. Physicians East, PA, Greenville, NC; 15 Osteoporosis and Bone Health Services. Mercy Health. Cincinnati, OH

RACE es un estudio abierto, a largo plazo, de seguridad y eficacia de la hormona paratiroidea recombinante humana (rhPTH[1-84]) para el tratamiento del hipoparatiroidismo en pacientes adultos (ClinicalTrials.gov NCT01297309). Los pacientes empezaron con 25 o 50 μg/día de rhPTH(1-84) por vía subcutánea una vez al día, con ajuste gradual de dosis, aumentando o disminuyendo 25 μg hasta un máximo de 100 μg/día. Las dosis orales de calcio (Ca) y VitD se podían ajustar en cualquier momento del estudio para mantener los niveles de Ca sérico corregido por albúmina en el rango objetivo de 8,0-9,0 mg/dL. Se midió el cambio desde el inicio (I) del Ca sérico corregido por albúmina, Ca en orina de 24 horas, fósforo sérico, producto Ca-fósforo, marcadores de recambio óseo (MRO) y densidad mineral ósea (DMO).
De los 49 pacientes de 12 centros de EE.UU. (edad media, 48,1±9,78 años; 81,6% mujeres) se presentan datos (media±DE) de 34 que completaron 72 meses (M72) de tratamiento con rhPTH(1-84). Los niveles de Ca sérico corregido por albúmina (mg/dL) se mantuvieron dentro del rango objetivo (I, 8,4±0,70; M72, 8,4±0,68). La excreción urinaria de Ca y los niveles de fósforo sérico (mg/dL), con niveles iniciales elevados, disminuyeron hasta el rango normal (fósforo sérico: I, 4,8±0,58; M72, 4,0±0,62). Los niveles de producto Ca-fósforo (mg2/dL2) disminuyeron (I, 42,1±6,35; M72, 33,7±5,01). Los MRO alcanzaron el máximo aproximadamente 1 año después del tratamiento con rhPTH(1-84) y después disminuyeron lentamente a una nueva meseta relativamente estable, más alta que la I pero dentro o justo por encima del rango normal. La DMO fue relativamente estable, excepto en el tercio distal del radio, donde se observó una disminución dentro del rango normal en M72. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento (EART) y los efectos adversos graves durante el tratamiento (TESAE) se reportaron en el 98% y 26,5% de los pacientes, respectivamente; no se identificaron nuevas alertas de seguridad. Los EART ocurrieron en el 51% de los pacientes; no se evaluaron TESAE en relación con el tratamiento. No se produjo EA de osteosarcoma.
El uso continuo de rhPTH(1-84) durante 6 años tuvo un perfil de seguridad consistente con otros estudios y mejoró los parámetros clave de la homeostasis mineral, en particular la reducción progresiva del Ca en orina, la estabilización de los MRO y mantuvo la DMO estable o reducida dentro del rango de referencia.

 

5. La mutación p.R321C en p62 asociada a la enfermedad ósea de Paget causa un cambio de localización de la proteína en osteoclastos humanos
Gestoso Uzal N1,2, Usategui Martín R1,2, Corral Gudino L1,3, Turrión Nieves AI4, González Sarmiento R1,2,5, Pino Montes J del1,4
1 Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL). Salamanca; 2 Unidad de Medicina Molecular. Departamento de Medicina. Universidad de Salamanca; 3 Servicio de Medicina Interna. Hospital del Bierzo. Ponferrada; 4 Servicio de Reumatología. Hospital Universitario de Salamanca; 5 Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer (IBMCC). Universidad de Salamanca-CSIC

Introducción: La enfermedad ósea de Paget (EOP) es un trastorno crónico del metabolismo óseo. Se trata de una enfermedad multifactorial en cuyo desarrollo están implicados factores genéticos y ambientales. El principal factor genético de predisposición conocido es la mutación del gen SQSTM1 , que codifica p62, una proteína reguladora de la autofagia. Nuestro grupo de investigación describió, por primera vez, la mutación c.961C>T en el exón 6 de este gen en tres pacientes con EOP. Esta da lugar a la mutación p.R321C localizada en el dominio LIR de la proteína p62.
Objetivo: El objetivo principal de este estudio es caracterizar el efecto de la mutación p.R321C de p62 en osteoclastos humanos.
Materiales y metodología: En primer lugar, se clonó el cDNA del gen SQSTM1 en el vector pCEFL-Flag para generar una construcción control con el cDNA WT. Posteriormente, se introdujo la mutación objeto de estudio en esta construcción mediante mutagénesis dirigida. A continuación, se aislaron, empleando gradiente de Ficoll, células mononucleares de sangre periférica a partir de muestras de sangre venosa para generar osteoclastos humanos. Estas células se diferenciaron en cultivo coαn-M EmMedio suplementado con M-CSF y RANKL durante 3 semanas. Posteriormente, se llevó a cabo una transfección transitoria de los osteoclastos con las construcciones previamente generadas. Tras 72 horas, se fijaron las células y se realizó un ensayo de inmunofluorescencia, empleando como anticuerpos primarios anti-Flag M2 y anti-p62. Además, se realizó una tinción con DAPI para teñir los núcleos. Las imágenes de fluorescencia se capturaron mediante microscopía confocal.
Resultados: Nuestros resultados mostraron que, en osteoclastos humanos, la proteína p62 endógena se encuentra dispersa por el citoplasma, mientras que la proteína mutada se concentra en la periferia celular. En los osteoclastos transfectados con p62 WT la proteína se detectó en la misma localización que la proteína endógena. Este cambio de localización de la proteína probablemente causado por la mutación p.R321C podría alterar el proceso de autofagia, un proceso catabólico que ocurre en el citoplasma, y que se ha descrito que tiene un papel relevante en el desarrollo de esta enfermedad ósea.
Conclusiones: La mutación p.R321C en el dominio LIR de la proteína p62 cambia la localización de esta proteína en osteoclastos humanos, apoyando la hipótesis de que el proceso de autofagia celular está implicado en el desarrollo de EOP.

 

6. La hipoxia cíclica afecta a la osteoblastogénesis y adipogénesis de células madre mesenquimales humanas. Prueba de concepto sobre su efecto en la formación ósea en ancianos
Camacho Cardeñosa M1, Quesada Gómez JM2, Timón R1, Camacho Cardeñosa A1, Rodríguez Ramos A2, Torrecillas Baena B2, Casado Díaz A2
1 Facultad de Ciencias del Deporte. Universidad de Extremadura. Cáceres; 2 CIBERFES. Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC). UGC de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Reina Sofía. Universidad de Córdoba

Introducción: La hipoxia activa el factor inducible por hipoxia (HIF) que, como adaptación a la disminución de O2 regula, entre otros, genes relacionados con el metabolismo energético y la angiogénesis. Las células óseas metabolizan glucosa principalmente por glucolisis aeróbica, formando lactato incluso en presencia de O2. La formación ósea esta ligada a la angiogénesis y expresión de osteoprotegerina (OPG), factor que inhibe la resorción ósea al unirse al activador osteoclástico RANKL. Debido a que HIF modula estos y otros factores óseos, la hipoxia puede afectar al hueso. La hipoxia puede ser crónica, intermitente (apnea del sueño) o cíclica (HC). Las dos primeras repercuten negativamente sobre la salud, pero la cíclica, que consiste en ciclos de periodos de hipoxia de unos minutos a días seguidos por exposición a normoxia, produce efectos beneficiosos.
Objetivo: Evaluar si la HC afecta a la diferenciación osteogénica y adipogénica de células madre mesenquimales (MSC) humanas in vitro, y si en ancianos expuestos a HC se observan variaciones en su densidad mineral ósea.
Métodos: Cultivos de MSC han sido inducidos a diferenciarse a osteoblastos o adipocitos en HC con periodos de hipoxia (3% de O2) de 1, 2 o 4 horas, 4 días a la semana, y se han estudiado marcadores osteoblásticos y adipogénicos. Ancianos >75 años (n=12) han sido expuestos a durante 18 semanas a 36 sesiones de HC de16 minutos cada una en una cámara de hipoxia, simulando una altitud de 2.500 m sobre el nivel del mar. Como control, otro grupo de 12 ancianos se mantuvieron en las mismas condiciones en normoxia.
Resultados: MSC expuestas a los mayores periodos de hipoxia perdieron capacidad de diferenciación a osteoblastos y adipocitos. Sin embargo, la relación de la expresión OPG/RANKL aumentó en ambos tipos celulares con la HC, principalmente en adipocitos. En los ancianos expuestos a CH se observó un incremento de la densidad mineral ósea total, pero no en regiones específicas. El porcentaje de materia grasa no varió entre grupos.
Conclusiones: La HC, en nuestras condiciones in vitro, no estimula la osteoblastogénesis, pero sí puede inhibir la resorción ósea por aumento de la relación OPG/RANKL. Ello puede explicar en parte los resultados observados in vivo. De esta forma, aunque estudios con distintas pautas de HC y mayor número de pacientes son necesarios, la HC podría ser un procedimiento terapéutico no farmacológico para el tratamiento de patologías óseas asociadas a la edad.

 

7. Datos de referencia de mediciones óseas en modelos 3D de fémur proximal en población española con DXA: Proyecto SEIOMM-3D-SHAPER
Casado Burgos E2, Di Gregorio S1, González Macías J3, Olmos Martínez JM3, Valero Díaz de Lamadrid MC3, Arboiro Pinel RM4, Díaz Curiel M4, Miranda García MJ5, Montoya García MJ5, Vázquez Martínez MA5, Cortés-Berdonces M6, Jodar Gimeno E6, Barceló Bru M7, Pérez Castrillón JL8, García Fontana B9, Muñoz Torres M9, Aguado Acín P10, Tornero Marín C10, Sosa Henríquez M11, Hawkins F12, Martínez Díaz-Guerra G12, Pino Montes J del13, Humbert L14, Winzenrieth R14, Río Barquero L del1
1 Cetir Grup Medic. Barcelona; 2 Hospital Parc Tauli. Sabadell; 3 Hospital Universitario Marques de Valdecillas. Santander; 4 Fundación Jiménez Díaz. Madrid; 5 Hospital Virgen Macarena. Sevilla; 6 Hospital Ruber Juan Bravo Quirón Salud. Madrid; 7 Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona; 8 Hospital Rio Hortega. Valladolid; 9 Hospital Universitario San Cecilio. Granada; 10 Hospital Universitario La Paz. Madrid; 11 Hospital Universitario Insular. Las Palmas de Gran Canaria; 12 Hospital 12 de Octubre. Madrid; 13 Hospital Universitario. Salamanca; 14 Galgo Medical. Barcelona

Introducción: El objetivo de este estudio fue evaluar los cambios relacionados con la edad en el hueso trabecular y cortical de fémur proximal, utilizando modelos 3D-DXA, en una cohorte de mujeres y hombres españoles de 20 a 90 años.
Pacientes y métodos: Se reclutaron 1.535 y 538 mujeres y hombres españoles sanos de 20 a 90 años en 11 centros repartidos por toda España. Los criterios de exclusión contemplaban la historia de fractura de baja energía, enfermedades o tratamiento que afectan al metabolismo óseo o antecedentes quirúrgicos sobre la región de interés. Se usó software específico para la reconstrucción 3D (3D-SHAPER® v2.10.1, Galgo Medical, España) para generar modelos 3D específicos similares a QCT a partir de las exploraciones DXA de fémur de los participantes y calcular la densidad ósea volumétrica trabecular (vDMO trabecular), la densidad volumétrica cortical (vDMO cortical), el espesor cortical (Cth) y la ratio de estas dos últimas, densidad superficie cortical (sDMO). Para la creación de curvas de evolución de parámetros 3D relacionadas con la edad se aplicó el método estadístico LMS propuesto por Cole y Green utilizando el software R (v.3.6).
Resultados: Se ha efectuado una selección de los resultados priorizando los relacionados con las variables más importantes. Las curvas relacionadas con la edad obtenidas se presentan en la Figura. Entre los 20 y 90 años, se advierte disminución de los parámetros de vDMO trabecular y sDMO cortical que expresada en porcentaje, fue de -50,8% y -18,7% respectivamente en mujeres y -36,6% y -11,5% respectivamente en hombres. A los 20 años, los hombres presentan sDMO y grosor cortical significativamente mayor (+8,6 y + 7,2%) y vDMO trabecular ligeramente superior (+4,1%) en comparación con las mujeres. La disminución de vDMO trabecular, en ambos sexos, tuvo una tendencia lineal en el rango de edad estudiado, si bien, en el compartimiento cortical se observa un proceso de dos ritmos; es decir, una meseta seguida de una disminución lineal (ver Figura). El comienzo de esta disminución cortical comienza antes en las mujeres que en los hombres (45 vs. 60 años).
Conclusión: Las curvas de referencia específicas de la edad para las mediciones de modelado 3D basadas en DXA permiten la aplicación clínica en el manejo del paciente con osteoporosis y reconocer los cambios óseos relacionados con el tratamiento o las enfermedades en la práctica clínica diaria, distinguiéndolos de los relacionados con la edad.