PDF )   Rev Osteoporos Metab Miner. 2019; 11 (2): 74-81

DOI: 10.4321/S1889-836X2019000300007

Groba Marco MV1, García Quintana A1, Galván Ruíz M1, Rúa-Figueroa Erausquín D1, Sosa Henríquez M2
1 Servicio de Cardiología – Hospital Universitario Dr. Negrín – Las Palmas de Gran Canaria (España)
2 Departamento de Ciencias Médico-Quirúrgicas – Universidad de Las Palmas de Gran Canaria – Unidad Metabólica Ósea – Hospital Insular -Las Palmas de Gran Canaria (España)

 

Introducción
La insuficiencia cardíaca (IC) es un problema de primer orden de salud pública caracterizado por una elevada mortalidad, hospitalizaciones frecuentes y deterioro de la calidad de vida, con una prevalencia e incidencia que está aumentando en todo el mundo [1,2]. Aunque el pronóstico ha mejorado en las últimas décadas gracias a la mejoría diagnóstica y terapéutica de las enfermedades cardiovasculares, la morbimortalidad de estos pacientes sigue siendo elevada [3]. Todo ello conlleva que se sigan necesitando nuevos objetivos y opciones de tratamiento.
Tradicionalmente, la vitamina D se había asociado únicamente con la salud ósea, aceptándose que la deficiencia de vitamina D provocaba osteomalacia y osteoporosis en adultos y raquitismo en los niños [4,5]. Sin embargo, datos obtenidos en los últimos años indican que la vitamina D es un importante micronutriente para una función óptima de muchos órganos y tejidos en todo el cuerpo, incluidos el sistema cardiovascular [6,7]. Se ha sugerido que la deficiencia de vitamina D puede ser un factor importante tanto en la génesis de factores de riesgo y enfermedad cardiovascular [7] como marcador pronóstico en la IC. Datos fisiopatológicos indican que el déficit de vitamina D puede ser muy perjudicial para los pacientes afectos de IC, y que el abordaje terapéutico con suplementación de vitamina D puede ser potencialmente beneficioso, aunque todo ello no está exento de controversia [8].
En este artículo revisamos la evidencia que hasta el momento respalda el vínculo entre la vitamina D y la IC, analizamos los potenciales mecanismos a través de los cuales la vitamina D podría ejercer sus efectos cardioprotectores y los potenciales efectos deletéreos de su déficit, y desglosamos los principales estudios sobre suplementación con vitamina D en pacientes con IC.

Fisiopatología de la vitamina D e insuficiencia cardíaca
No existe una única vía establecida ni una hipótesis única que explique la relación entre vitamina D e IC. El receptor de la vitamina D (RVD) es un receptor hormonal nuclear que media la acción del calcitriol a través de vías genómicas y no genómicas [9]. Los cardiomiocitos tienen RVD, y se conoce que el calcitriol mediante el RVD también modula importantes genes relacionados con la salud cardiovascular, por lo que pueden estar influenciados por la vitamina D [10].
Los RVD funcionales se expresan en el núcleo celular o adyacente a los túbulos T de los cardiomiocitos, y también de fibroblastos cardíacos. La hipertrofia cardíaca se ha asociado con un aumento de la expresión de estos receptores en estas células. También se ha atribuido a la vitamina D una propiedad antiproliferativa mediada por la supresión de proto-oncogenes como el c-mic, así como del péptido natriurético, actuando directamente sobre el crecimiento y la diferenciación de los cardiomiocitos. Ratones sin RVD (knock-out del gen VDR) muestran una mayor deposición de colágeno en sus estructuras cardíacas [10].
Asimismo, existen mecanismos moleculares de mayor complejidad que pueden explicar la relación entre la vitamina D y la IC. La vitamina D actúa sobre los canales del calcio de los cardiomiocitos induciendo una rápida entrada de calcio intracelular [11]. Esta concentración intracelular de calcio controla respuestas a largo plazo de crecimiento, proliferación y muerte celular. Además, mediante la activación de la proteína C-kinasa, promueve la relajación del cardiomiocito y, por tanto, participa en la función diastólica cardíaca [12] y en la sístole cardíaca mediante la activación de la adenil-ciclasa o la adenosin-monofosfato cíclica. La disfunción de cualquiera de estas vías puede producir disfunción ventricular sistólica y/o diastólica, y, en consecuencia, IC.
En la fisiopatología de la vitamina D e IC participan de manera clave varios sistemas neuroendocrinos y las citoquinas inflamatorias. Estos se activan para mantener la homeostasis circulatoria, pero a largo plazo contribuyen al aumento de las resistencias sistémicas y remodelado ventricular, desarrollando y empeorando la IC. Si bien el sistema renina-angiotensina aldosterona (SRAA) y el sistema nervioso simpático (SNS) han sido hasta el momento los más importantes en la IC, recientemente, tanto a nivel diagnóstico como terapéutico, sistemas contrarreguladores como los péptidos natriuréticos también están siendo claves en el abordaje diagnóstico-terapéutico de este síndrome [13,14].
Se ha demostrado que la vitamina D tiene una íntima relación con el SRAA. Distintos estudios han demostrado que existe una correlación inversa entre los niveles de vitamina D y la actividad del SRAA [15-17]. Entre las principales acciones del SRAA se incluye la regulación del tono vascular, de la volemia, la remodelación ventricular y vascular y la activación del SNS; estando bien definido el papel clave del SRAA en la fisiopatología de la IC y de la hipertensión arterial.
La cascada de acción y fisiopatología del SRAA es la siguiente: la renina es una proteína que actúa sobre el angiotensinógeno, produciendo angiotensina I, que se transforma en angiotensina II por la acción de la enzima convertidora de la angiotensina a nivel pulmonar y vascular. La angiotensina II es una hormona potente vasoconstrictora de las arteriolas renales aferentes y eferentes, y también promueve la activación del sistema nervioso simpático (así mismo clave en la fisiopatología de la IC). La sobreactivación del SNS y del SRAA contribuye al progresivo remodelado cardíaco que puede llevar a IC. Esta hormona a su vez favorece también la liberación de aldosterona de la corteza suprarrenal, importante en el equilibrio electrolítico y volémico al retener sodio y agua y liberar potasio y magnesio a nivel renal [18].
Aunque uno de los principales factores que estimulan la liberación de renina y por tanto el SRAA es la disminución de la perfusión renal, estudios experimentales han demostrado que tras modificar la función del RVD en animales experimentales con ratones RVD knock-out se objetiva un aumento de la concentración de la expresión de renina con aumento del RNAm y de su proteína en el riñón, y de la angiotensina II plasmática, en comparación con ratones wil-type [15]. En consecuencia, estos ratones knock-out desarrollaban más hipertensión arterial, hipertrofia ventricular izquierda y un aumento de retención de líquido. La inyección de 1,25(OH)2D lograba una supresión marcada de la renina, que también se lograba con el uso del inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, captopril, o el antagonista del receptor de la angiotensina II, losartán; lo cual mostraba el papel fisiopatológico clave del SRAA [15,19], demostrando que la causa probable de ello es la sobreestimulación del SRAA [20]. El papel de la angiotensina II en el aumento de la fibrosis e hipertrofia cardíaca, aumento del tono vascular y por tanto tensión arterial, así como aumento del tono simpático, y relación directa con los síntomas y progresión de la insuficiencia cardíaca en humanos, está también claramente establecido.
La deficiencia de vitamina D se ha relacionado con un incremento de producción y liberación de citoquinas inflamatorias, que conlleva un efecto negativo indirecto y directo sobre el corazón y otros órganos. Las citoquinas inflamatorias inducen la apoptosis de cardiomiocitos, hipertrofia, fibrosis, remodelado cardíaco y alteraciones iónicas negativas como una retención del sodio y, por tanto, retención de líquidos [21]. También aumenta la actividad catabólica e induce caquexia, lo que contribuye a la progresión del síndrome de IC [22]. Estudios in vitro han sugerido que la vitamina D inhibe citoquinas inflamatorias como la TNF-α y la IL-6, mientras que estimula citoquinas antiinflamatorias como la IL-10 [23].
Los RVD también están presentes en la glándula paratiroides, y el calcitriol suprime la producción de hormona paratiroidea (PTH) e impide la proliferación de glándulas paratiroides [24]. Cuando existe una deficiencia de vitamina D se produce un hiperparatiroidismo secundario, que también conlleva efectos deletéreos cardiovasculares y tróficos en los cardiomiocitos. Este aumento de niveles de PTH conlleva también un aumento de la presión arterial por aumento de la rigidez arterial y contribuye, por tanto y una vez más, al remodelado cardíaco en la IC secundario a la hipertrofia, apoptosis y fibrosis del ventrículo [10,25].
Otro mecanismo fisiopatológico es la influencia de la vitamina D en la regeneración de la matriz extracelular del miocárdico, otra vía por la que puede resultar dañina para la estructura y función cardíaca. Estudios experimentales con ratones RVD knock-out, han demostrado que la ausencia de vitamina D se asocia a un incremento de la expresión y actividad de las metaloproteinasas de la matriz miocárdica (MMP), que resulta en remodelado miocárdico, incremento del depósito de colágeno y mayor fibrosis [26,27]. La vitamina D modula la regeneración de la matriz extracelular del miocardio actuando sobre la expresión de ambas metaloproteinasas (MMP) de matriz que hidrolizan proteínas de la matríz extracelular (ECM) e inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP). En ratones RVD knock-out, la expresión desequilibrada de MMP/TIMP se caracterizó por la regulación positiva de las metaloproteinasas MMP-2 y MMP-9 negativa de TIMP-1 y TIMP-3. El desequilibrio entre MMP y TIMP promovió la destrucción de tejido miocárdico y remodelado ventricular; todo ello íntimamente relacionado con los procesos complejos de iniciación y progresión IC diastólica y sistólica [28].También cabe señalar que se ha objetivado que determinadas citoquinas inflamatorias como la TNF-alfa también son un importante regulador de la actividad de las MMP, y pueden contribuir a esta vía fisiopatológica [29].
La enfermedad arterial coronaria es un importante factor para el desarrollo de IC, y el déficit de vitamina D se ha relacionado con un aumento de la arteriosclerosis y calcificación de las arterias coronarias [1,9,27,30]. Esta observación es consistente con la relación inversa objetivada entre los niveles de vitamina D y la calcificación de las arterias coronarias [6,30,31]. Está documentado que las células endoteliales también expresan RVD, y que la vitamina D aumenta la actividad de óxido nítrico in vitro [32], mejora la producción del factor de crecimiento endotelial vascular [33] y reduce la agregación plaquetaria endotelial [34]. Finalmente, existe evidencia de que la deficiencia de vitamina D puede ser un factor importante regulador del sistema cardiorrenal. Como hemos destacado previamente, el sistema cardiovascular y el renal están íntimamente relacionados, de tal manera que alteraciones en el funcionamiento de uno puede deteriorar progresivamente al otro [34].
Cuando existe una progresión del síndrome cardiorrenal esto también implica la activación neurohormonal, principalmente del sistema renina-angiotensina y del sistema nervioso simpático, y de mecanismos sistémicos inflamatorios como hemos descrito con anterioridad. Esto influye una vez más en la fibrosis y el remodelado ventricular, alteraciones hidroelectrolíticas, y disfunción cardíaca y renal; desencadenando un circuito vicioso negativo en respuesta al deterioro del sistema cardiorrenal, con mayor activación neurohormonal y de citoquinas inflamatorias, lo que resulta en una mayor disfunción sistémica.
En la población con enfermedad renal crónica (ERC), al igual que en la población con IC, la prevalencia de hipovitaminosis D es elevada, y también se ha asociado con un incremento de riesgo de eventos cardiovasculares [34]. Una reducción de actividad de la enzima 1-alfa-hidroxylasa y la depleción de proteínas de unión de la vitamina D al RVD secundaria a proteinuria son las responsables de que los pacientes con ERC tengan una deficiencia de vitamina D. Por tanto, la correlación estrecha de la IC y enfermedad renal crónica resalta la importancia de la vitamina D en ambas patologías y en la fisiopatología del síndrome cardiorrenal.

Prevalencia de hipovitaminosis D e insuficiencia cardíaca
Aunque no existe consenso sobre los niveles óptimos de vitamina D, la deficiencia de esta hormona es definida por la mayoría de los expertos como un nivel de 25-hidroxi-colecalciferol (25-HCC) inferior a 20 ng/ml [4,38-42]. Para ser más específicos, de acuerdo al consenso uniformemente aceptado por las sociedades científicas dedicadas al metabolismo mineral óseo, se considera que los pacientes tienen unos niveles óptimos de vitamina D cuando los valores séricos de 25-HCC estén por encima de 30 ng/ml; entre 29 y 20 ng/ml se considera que existe una insuficiencia; y por debajo de 20 ng/ml se establece la existencia de una deficiencia, que sería severa con cifras de 25-HCC inferiores a 10 ng/ml [38,41]. Asimismo, ha emergido la teoría de la relación en forma de U entre los niveles de vitamina D y cualquier causa de mortalidad, enfermedad cardiovascular, determinados tipos de cáncer, caídas y fracturas, y que la intoxicación por vitamina D se observa con unos niveles séricos de 25-HCC >150 ng/ml [43]. Las guías de práctica clínica recomiendan que los niveles de vitamina D en plasma no deben medirse rutinariamente en la población general y solo debería ser medido en pacientes de poblaciones consideradas en riesgo para la deficiencia de esta hormona [44-47].
En los últimos años se ha evidenciado que probablemente el déficit de vitamina D ha sido infraestimado y es mucho más prevalente de lo que se había reconocido. Se estima una prevalencia mundial de un billón de individuos con niveles de vitamina D deficitarios e insuficientes [42] y se ha descrito que el 40-80% de la población adulta presenta déficit de vitamina D [48,49] siendo de especial importancia en mujeres de países del Medio Este. Se han descrito numerosos factores de riesgo para la deficiencia de la vitamina D, como son la edad, hiperpigmentación cutánea, internamiento en instituciones, latitud distanciada del Ecuador, obesidad, tabaquismo, nefropatía, hepatopatía o determinados fármacos como los corticoides, fenitoína o el fenobarbital [49]. De especial relevancia es la epidemia global de obesidad en países desarrollados, que influye de manera significativa en el déficit de vitamina D, dado el secuestro que tiene lugar de dicha hormona en el tejido adiposo [48].
También es cierto que se ha objetivado un déficit de vitamina D tanto en población joven y aparentemente sana [50], describiéndose hasta en aproximadamente el 50% de los adultos jóvenes; incluso en estudios llevados a cabo en áreas con elevada exposición a luz solar como las Islas Canarias, Israel, Australia, Turquía, India o el Líbano, donde un 30-50% de los niños y adultos tienen unos niveles de 25-HCC <20 ng/ml [51-53].
Asimismo, datos obtenidos del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) objetivaron una prevalencia de hipovitaminosis D del 74% en la población general, aumentando significativamente la prevalencia hasta el 89% cuando se tenía en cuenta únicamente a pacientes con IC y enfermedad coronaria arterial (odds ratio [OR]=3,52; intervalo de confianza [CI] 95%: 1,58-7,84) [54]. Otro estudio, de similares características en el que se incluyeron 4.105 sujetos de una población general con al menos una determinación de vitamina D, objetivó que únicamente el 36% de esta cohorte tenían unos niveles de vitamina D dentro de la normalidad. Una mayor prevalencia de insuficiencia cardíaca (90% relativa y 9% absoluta) se objetivó en sujetos con niveles de vitamina D ≤15 ng/ml, y en un seguimiento de 1,3±1,2 años de una población mayor de 50 años se objetivó una incidencia de nuevos casos de IC en el 2,5% de esta cohorte. En este estudio se concluyó que los niveles de vitamina D en plasma tienen una correlación inversa con el riesgo de desarrollar IC, y los valores de riesgo ajustados para IC fueron de 2,01 y 1,3 para valores ente 16-30 ng/ml y ≤15 ng/ml, respectivamente [7].
También se ha demostrado elevada prevalencia de déficit de vitamina D en pacientes con IC evaluados para trasplante cardíaco, así como su correlación inversa entre los niveles séricos de vitamina D y la severidad de la IC [55]. Esta relación también se ha objetivado por otros grupos usando controles sin insuficiencia cardíaca [56] incluso en pacientes más jóvenes, lo cual sugiere que existe una asociación entre IC y déficit de vitamina D que es independiente de la edad.
Por lo tanto, aunque existe una elevada prevalencia de hipovitaminosis D en la población general aparentemente sana, este déficit parece ser más marcado en la población con IC (Tablas 1,2 y3).

Relación entre la vitamina D y la insuficiencia cardíaca
La IC es una enfermedad con elevada repercusión socio-sanitaria, por eso se ha intentado hacer un esfuerzo especial a la hora de predecir el riesgo de desarrollar IC e identificar aquella población en riesgo en la que se debe enfatizar una prevención primaria más activa. Por ello, y dada la elevada morbimortalidad de la IC, resulta interesante encontrar marcadores pronósticos en esta patología que puedan predecir mortalidad. En este sentido también se ha intentado confirmar mediante estudios longitudinales la asociación entre los niveles de vitamina D y el riesgo de IC y de eventos adversos.
La vitamina D se ha asociado con el desarrollo de IC y como factor pronóstico independiente de mortalidad por IC y muerte súbita en un estudio prospectivo de 3.299 pacientes caucásicos sometidos a cateterismo cardíaco, con un seguimiento de 7,7 años de media. Cuando se compararon pacientes con hipovitaminosis D severa (25HCC <10 ng/ml) frente a pacientes con niveles óptimos de vitamina D (25-HCC >30 ng/ml), se obtuvo un hazard ratio (HR) de 2,84 (CI 95%: 1,20-6,74) para muerte por IC y 5,05 (CI 95%: 2,13-11,97) para muerte súbita. También se objetivó una correlación inversa entre los niveles de propéptido natriurético cerebral N-terminal (Nt-proBNP) y los niveles séricos vitamina D, y una asociación inversa con la clase funcional de la NYHA (New York Heart Association) [57]. Estos hallazgos también han sido corroborados posteriormente en un estudio de 2.312 sujetos sanos mayores de 65 años, donde se objetivó que pacientes con 25-HCC <15 ng/ml tenían un riesgo mayor del 29% (CI 95%: 5-55% mayor) de mortalidad por cualquier causa, y que por cada 10 ng/ml que disminuía el 25-HCC aumentaba un 9% el riesgo relativo de mortalidad (CI 95%: 2-17%) [20].
Los datos hasta el momento que relacionan los niveles de vitamina D con el riesgo de desarrollar IC son discrepantes. Por una parte, no se ha objetivado una asociación inequívoca de los niveles de vitamina D con la incidencia de IC, pero por otra, sí que se ha objetivado su asociación con los niveles de PTH [20,58,59]. Así, en un estudio de 6.469 personas de una población general libre de enfermedad cardiovascular establecida, con un seguimiento medio de 8,4 años, tras realizar una comparación de pacientes con niveles de PTH <65 pg/ml y PTH ≥65 pg/ml, estos últimos presentaban un 50% (CI 95%: 3-20%) de mayor riesgo de incidencia de IC y 5,3 g (CI 95%: 2,6- 7,9 g) más de masa ventricular izquierda determinada por RNM [58]. Asimismo, en una cohorte de 3.713 varones de entre 60-79 años con y sin enfermedad cardiovascular, se objetivó que en pacientes con niveles de PTH >55,6 pg/ml, existía un mayor riesgo de IC de novo (HR=1,66; CI 95%: 1,30-2,1) [59]. Estos hallazgos fueron demostrados previamente por Kestenbaum et al. en un estudio de 2.312 sujetos sanos ≥65 años de edad, en los que, tras un seguimiento de 14 años, objetivaron que los pacientes con PTH ≥65 pg/ml presentaban un mayor riesgo de un 30% (CI 95%: 6-61%) de incidencia de IC20.
Esto es interesante dado que niveles elevados de PTH generalmente identifican a pacientes con niveles bajos de vitamina D, pudiéndose confundir la relación existente entre la hipovitaminosis D y los niveles de PTH con la IC. De hecho, el progresivo deterioro de la función renal, la inactividad física, así como la reducción de la absorción de calcio, son tanto causas como consecuencias de la hipovitaminosis D, que se asocian a su vez con un aumento de los niveles de PTH. Por tanto, a la luz de los estudios expuestos previamente, se puede extrapolar que se ha evidenciado que existe una asociación independiente de riesgo de insuficiencia cardíaca en pacientes con niveles bajos de vitamina D o niveles elevados de PTH. Esto es interesante, pues algunos autores consideran que son los niveles de PTH los que predicen la enfermedad cardiovascular [60].
En los últimos años se han publicado numerosos estudios en los que no solo se ha objetivado una elevada prevalencia de déficit de vitamina D en pacientes con IC, sino que también se ha relacionado a la vitamina D como marcador de enfermedad más severa y de mayor tasa de eventos adversos en pacientes con insuficiencia cardíaca. Se ha objetivado una relación inversa entre niveles de 25-HCC y niveles de péptido natriurético B (BNP) en pacientes con IC [20,54], así como de función ventricular [61], reportándose como marcador independiente de hospitalización por IC y mortalidad [20].
Sin embargo, también existe la teoría de que el déficit de vitamina D en pacientes con IC se produce porque estos pacientes tienen una peor clase funcional, están más débiles y, por lo tanto, tienen un estilo de vida más sedentario, por lo que tienen una menor exposición a la luz solar, lo que condiciona una menor producción de vitamina D en la piel y que tengan concentraciones más bajas de vitamina D [62]. Esto se pone en duda en distintos estudios en los que, tras un análisis multivariante con la cuantificación de la actividad física, se objetiva una asociación entre los niveles de vitamina D y la disfunción ventricular y la mortalidad por IC que sigue siendo significativa [56].
Finalmente, es interesante también comentar la fuerte asociación que se ha encontrado entre pacientes con fibrilación auricular e IC (dado que la fibrilación auricular es un desencadenante importante para la exacerbación de IC y fracaso terapéutico) en un estudio observacional en el que se incluyeron 180 pacientes separados en dos grupos, en base a si estaban en ritmo sinusal o fibrilación auricular permanente [56]. En el grupo de fibrilación auricular se objetivó que los niveles plasmáticos de vitamina D eran significativamente menores (11,05 ng/ml frente a 20 ng/ml; p<0,001), los niveles de PTH eran significativamente mayores (76,7 frente a 55 pg/ml; p<0,001), y el tamaño auricular era significativamente mayor (45,03 mm/m2 frente a 42,05 mm/m2; p<0,01) que en el grupo en ritmo sinusal. Resultaron ser predictores independientes de fibrilación auricular los niveles de vitamina D (OR=0,854; CI 95%: 0,805-0,907; p<0,001) y el tamaño auricular/superficie corporal (OR=1,077; CI 95%: 1,003-1,156; p<0,05). En este estudio se estableció el nivel de vitamina D como punto de corte predictivo de fibrilación auricular en 16,50 ng/ml (76,0% de sensibilidad y 65,5% de especificidad, área bajo la curva -AUC- =0,75; CI 95%: 0,67-0,82).
En conclusión, existe evidencia experimental y clínica que demuestra mecanismos fisiopatológicos plausibles y una asociación directa e indirecta entre la vitamina D con la IC y el sistema cardiovascular. El déficit de vitamina D es muy elevado en pacientes con IC y se podría asociar al pronóstico de estos pacientes[4,6,8,10,17,19,20,24,30,31,35-37].

Conflicto de intereses: Lo autores declaran no tener conflicto de intereses.

 

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